一种化合物及其在制备利奥西呱中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体设及一种化合物5-甲氨基-2-[l-(2-氣节 基）-lH-化挫并巧，4-b]化晚-3-基]喀晚-4,6-二胺、其作为中间体用于制备抗血栓栓 塞性疾病药物利奥西狐巧iociguat)及其衍生物的应用。 技术背景 W02] 利奥西狐，英文名称Riociguat，中文名称为4,6-二氨基-2-[l-(2-氣节 基）1H-化挫并巧，4-b]化晚-3-基]-5-喀晚基（甲基）氨基甲酸甲醋、或者N-[4,6-二氨 基-2-[l-[(2-氣苯基）甲基]-1H-化挫并巧，4-B]化晚-3-基]-5-喀晚基]-N-甲基氨基 甲酸甲醋，其结构式如式I所示，CAS号为625115-55-1，该化合物最先报道于W003095451， 作为可溶性鸟巧酸环化酶的刺激剂起作用，且可W作为药剂用于预防或治疗屯、血管疾病， 例如用于治疗高血压及屯、脏衰竭、稳定及不稳定的屯、绞痛。该药物由拜耳公司开发，用于治 疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH)、肺动脉高压（PAH)，2013年被FDA批准上市。
[0003]
[0004] 专利W003095451中首先公开了一条利奥西狐的合成路线，如下所示， 阳0化]
[0006] 其中需要经过4, 5,6-Ξ氨基喀晚化合物VI中的5号位氨基与氯甲酸甲醋反应得 到中间体喀晚氨基甲酸醋VII，最后采用舰甲烧等在氨基甲酸醋上进行选择性烷基化来得 到目标物利奥西狐I。该条路线由于在喀晚环上同时存在Ξ个氨基，烷基化必然存在反应选 择性问题，导致非目标氨基甲基化或者烷基化反应，产生结构和理化性质与利奥西狐相似 的杂质比如VI中的4号位和/或6号位氨基与氯甲酸甲醋反应后得到的最终产物，给后期 纯化或者杂质去除带来很大的困难，难W达到对原料药高纯度的质量要求。
[0007] 专利CN102939289报道了一条新的工艺路线制备利奥西狐，如下所示：
[0008]
[0009] 该路线通过钮和锡试剂偶联，再还原硝基得到利奥西狐关键中间体4, 5,6-Ξ氨 基喀晚化合物VI，但是仍然避免不了像W003095451中那样还得经过VI中喀晚环的5号位 氨基与氯甲酸甲醋反应来得到中间体喀晚氨基甲酸醋，最后再形成利奥西狐，同样导致了 上述的问题。而且，该路线采用了锡试剂，在医药领域是绝对慎用的。
【发明内容】
[0010] 为了解决上述制备利奥西狐的合成工艺中存在的易发生副反应、易产生杂质、产 品纯化困难等问题，本发明提供了一种新的制备利奥西狐的方法，其可W高效率地生产高 纯度的利奥西狐。
[0011] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：改变现有技术的合成路线，提供全新 的中间体化合物，从而W较低成本制备出高品质的利奥西狐。
[0012] 因此，本发明的一个目的在于提供一种结构式II所示的化合物5-甲氨 基-2-[1-(2-氣苄基）-lH-化挫并巧，4-b]化晚-3-基]喀晚-4,6-二胺：
[0013]
[0014] 本发明的一个目的在于提供一种制备上述化合物II的方法，包括如下步骤：
[0015] 使式III所示的化合物（5-取代-2-[l-(2-氣苄基）-lH-化挫并巧，4-b]化 晚-3-基]喀晚-4,6-二胺）与甲胺进行亲核取代反应，制得化合物II，
[0016]
[0017]其中化合物III的喀晚环上5号位的取代基为LG，选自面素或者横酸基RS03-，所 述面素选自氣、氯、漠、舰，所述R为C1-C6烷基或环烷基、取代或者未取代的芳香基，所述 C1-C6烷基或环烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、仲下基、异下基、叔下基、正戊 基、异戊基、新戊基、正己基、环戊基、环己基等，所述取代或者未取代的芳香基选自苯基、节 基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、4-氣苯基、4-漠苯基、4-舰苯基、4-Ξ氣甲基苯基、2, 5-二 氯苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氣苯基、4-漠甲基苯基、3-氯基苯基、2-漠-4-氣苯基、2, 4-二 氯苯基、5,6, 7,8-四氨-2-糞基、4-叔下基苯基、2, 4,6-Ξ甲基苯基等。 阳01引优选地，LG选自漠、舰、甲横酸基CH3SO3-，此时化合物III分别为：
[0019] 5-漠-2-[1-(2-氣苄基）-lH-化挫并口，4-b]化晚-3-基]喀晚-4,6-二胺； W20] 5-舰-2-[1-(2-氣苄基）-lH-化挫并巧，4-b]化晚-3-基]喀晚-4,6-二胺； 阳02U 5-甲横酸基-2-[1-(2-氣苄基）-lH-化挫并巧，4-b]化晚-3-基]喀晚-4,6-二 胺。
[0022] 该亲核取代反应可W在碱存在下进行，其中所述的碱为有机碱或者无机碱，其中 无机碱为碳酸钟、碳酸钢、碳酸飽、碳酸氨钟、碳酸氨钢、氨化钢中的一种或者两种W上混合 物，所述的有机碱为Ξ乙胺、D脚(1，8-二氮杂二环十一碳-7-締）、Ξ下胺、化晚中的一种或 者两种W上混合物。
[0023] 上述制备化合物II的方法中，碱用量与化合物III的摩尔比为1-5:1。
[0024]作为另一种选择，该亲核取代反应也可W不使用碱，此时甲胺或者中间体III自 身起到了缚酸剂的作用。
[0025] 上述亲核取代反应中，甲胺与喀晚环中间体化合物III的摩尔比为1-5:1。 阳0%] 上述亲核取代反应溫度为20-100°C。
[0027] 上述化合物III可通过包括下述步骤的方法制备：
[00測在有机溶剂中，将结构式IV所示的1-(2-氣苄基）-lH-化挫并巧，4-b]化 晚-3-甲脉（简称脉中间体IV)与LG取代的丙二腊V在碱促进剂作用下进行环合反应，审U 得化合物III，其中LG的意义与上述限定的相同。
[0029]合成途径如下所示：
[0030]
阳03U 其中，所述有机溶剂选自二甲基甲酯胺（DMF)、二甲基亚讽（DMSO)、甲苯、二甲苯、 二甲基乙酷胺（DMAC)、丙酬（AC)、N-甲基化咯烧酬（NMP)、六甲基憐酷胺（HMPA)、四甲基尿 素灯MU)、憐酸Ξ乙醋灯EP)、憐酸Ξ甲醋灯MP)、乙酸乙醋、乙酸异戊醋、W及它们两种W上 的混合物；所述的碱促进剂为氨化钢、氨化钟、氨氧化钢、氨氧化钟、叔下醇钢、叔下醇钟、甲 醇钢、乙醇钢、碳酸钢、碳酸钟、碳酸飽、W及它们两种W上的混合物。
[0032] 其中，环合反应溫度为20-100°C。
[0033] 上述环合反应中，脉中间体IV与LG取代的丙二腊V的摩尔比为1:1-5。
[0034] 本发明的再一个目的在于提供一种上述化合物II作为中间体用于制备利奥西狐 及其衍生物的应用，当用于制备利奥西狐，提供了一种制备利奥西狐的方法，包括如下步 骤：
[0035] 使化合物II与氯甲酸甲醋反应，制得式I所示的利奥西狐。合成途径如下所示：
[0036]
[0037] 上述利奥西狐的合成反应在溫度20-100°C下进行。
[0038] 上述利奥西狐的合成反应可W在碱存在下进行，其中所述的碱为有机碱或者无机 碱，其中无机碱为碳酸钟、碳酸钢、碳酸飽、碳酸氨钟、碳酸氨钢、氨化钢中的一种或者两种 W上混合物，所述的有机碱为Ξ乙胺、DBU、S下胺、化晚中的一种或者两种W上混合物。
[0039] 上述制备利奥西狐的方法中，碱用量与化合物II的摩尔比为1-5:1。
[0040] 上述制备利奥西狐的方法中，氯甲酸甲醋与化合物II的摩尔比为1-5:1。
[0041] 本发明设计的利奥西狐及其衍生物的制备方法中，通过在中间体II的喀晚环上5 号位引入更易参加亲核反应的甲氨基，解决了利奥西狐合成过程中反应选择性问题，不致 引起大量的副产物产生；同时反应条件溫和，避免使用强碱危险试剂。而且，反应收率较高， 所得到的产品纯度好，容易达到药品标准，从而降低了生产成本，具有显著的经济意义。
【附图说明】
[0042] 图1为实施例7-8所得的利奥西狐的核磁共振图谱；
[0043] 图2为实施例7-8所得的利奥西狐的质谱图。
[0044]
【具体实施方式】
[0045]W下结合具体实施例及附图，对本发明作进一步说明。应理解，运些实施例仅用于 说明本发明而不用于限制本发明的范围。
[0046] 本文中设及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明 夕F，皆指质量百分含量。
[0047] 本文的实施例中，如果对于反应溫度或操作溫度没有做出具体说明，则该溫度通 常指室溫。
[0048] 在本发明中，术语"结构式η所示的化合物"、"结构式η所示的中间体"、"化合物 η"和"中间体η"表示相同的意义，都是指编号为η的化合物，其中η是指编号I、II、III、 IV、V。类似地，本文中有时将利奥西狐称为利奥西狐I，它们表示相同的意义。 W例本文中，为简要起见，有时将化合物III简称为"喀晚环中间体III"或"中间体III"，它们表示相同的化合物；类似地，有时将中间体IV简称为"脉中间体IV"，它们表示相 同的化合物。
[0050] 化合物V和化合物III中的取代基LG在化合物IV与化合物V的环合反应中不参 与反应；但在甲胺与化合物III的亲核取代反应