酸，加入2mL无水乙醇揽拌反应1. 5小 时，有白色沉淀产生，抽滤，室溫挥发干燥后，得238mg白色结晶性粉末，产率74 %。 阳0測 实施例5 在25°C下，称取251mg阿德福韦醋与69mg水杨酸，加入3血丙酬揽拌反应1. 5小时，有 白色沉淀产生，抽滤，室溫挥发干燥后，得213mg白色结晶性粉末，产率67%。
[0029] 实施例6 在〇°C下，称取251mg阿德福韦醋与69mg水杨酸，加入4mL乙醇揽拌反应1. 5小时，有 白色沉淀产生，抽滤，室溫挥发干燥后，得151mg白色结晶性粉末，产率47%。
[0030] 实施例7 在26°C下，称取251mg阿德福韦醋与69mg水杨酸，加入2血乙醇，揽拌反应4小时，有 白色沉淀产生，抽滤，室溫挥发干燥后，得228mg白色结晶性粉末，产率71 %。
[0031] 表征数据： 对实施例1制备得到的阿德福韦醋水杨酸盐进行了测定和表征，具体如下： 采用化址erD2PHAS邸衍射仪测定阿德福韦醋水杨酸盐的粉末X射线衍射图，测定条 件如下：化Ka，30kV，10mV为光源，步长0. 12。，扫描速度10。/min,扫描范围5~40。， 室溫下进行。实施例1所得X射线粉末衍射值，W布拉格2Θ角、晶面间距d和相对强度 I(W相对于最强射线的百分数表示）表征如下。阿德福韦醋水杨酸盐的粉末X射线衍射数 据见下表：
由上表能清楚得到阿德福韦醋水杨酸盐的粉末X射线衍射图谱在2θ值的相应位置对 应有特征衍射峰。阿德福韦醋水杨酸盐的粉末X射线衍射图如图1所示。
[0032] 使用带有石墨单色器的AgilentTechnologiesGeminiA叫tra单晶衍射仪在 15〇1(下测定阿德福韦醋水杨酸盐的晶体结构。用化1(曰射线（\=1.541!8,4)，^?/2 0扫 描方式收集数据。晶体结构使用甜ELXS-97程序，由直接法解出，用甜EUa-97程序W全矩 阵最小二乘法修正结构，氨原子坐标由理论计算加入。其晶体学参数如下表所示：
[0033] 根据单晶结构数据模拟阿德福韦醋水杨酸盐的粉末X射线衍射图如图2所示，与 所制备的阿德福韦醋水杨酸盐的实测粉末X射线衍衍射图（见图1)的峰一致，证明制备的 阿德福韦醋水杨酸盐为纯的单一晶型。
[0034] 阿德福韦醋水杨酸盐的单晶结构图如图3所示。
[0035] 阿德福韦醋水杨酸盐的Ξ维晶胞堆积图见图4。
[0036] 阿德福韦醋水杨酸盐的热重图灯G)如图5所示，由图可知，阿德福韦醋水杨酸盐 在加热烙融之前并未发生失重，为无水物。
[0037] 阿德福韦醋水杨酸盐的差示扫描热分析图值SC)如图6所示，由图可知，其DSC烙 融吸热峰在约96. 4°C。
[003引阿德福韦醋水杨酸盐的红外光谱图（IR)如图7所示，其IR(邸r，cm1)数据为 3：343、2990、2977、2941、2879、2812、2723、2655、1760、1691、1620、1591、1515、1488、1459、 1389、1353、1301、1276、1256、1239、1218、1131、1082、1056、1026、1009、964、944、854、834、 717、671、560、519。
[0039] 经检测，实施例2~7制备得到的白色结晶性粉末的性质与实施例1的完全相同。W40] 稳定性实验 取实施例1所制备的阿德福韦醋水杨酸盐进行晶型稳定性测试实验。具体方法为：分 别取4份原料样品与4份阿德福韦醋水杨酸盐样品（各lOmg)置于烧杯中铺平，置于40°C， 75%湿度条件下的恒溫恒湿箱，每1、2、3、6个月取出其中一份测PX畑，同时用HPLC测试阿 德福韦醋的残余率，实验重复3次，取平均值。采用化ima化U高效液相色谱仪（日本岛津 公司，SPD-20A检测器，LC-20AD累）测定，WIne;rtsil0DS-3 柱（4. 6mmX150mm, 5μm)为 色谱柱；W甲醇：〇. 02mol/L甲酸缓冲液（pH= 2. 8) = 50:50为流动相，检测波长为26〇11111， 流速为1.OmL/min，进样量为10yL。结果如下：
由此可见，阿德福韦醋水杨酸的晶型稳定性和化学稳定性均优于原料晶型。
【主权项】
1. 阿德福韦酯水杨酸盐，由阿德福韦酯与水杨酸按1: 1的摩尔比结合而成。2.根据权利要求1所述的阿德福韦酯水杨酸盐，其特征在于：其X射线粉末衍射 在衍射角度2 0为：4· 9±0· 2、6· 9±0· 2、9· 9±0· 2、11· 5±0· 2、12· 6±0· 2、13· 8±0· 2、 15. 2 ±0. 2、15. 8 ±0. 2、17. 8 ±0. 2、20. 5 ±0. 2、20. 9 ±0. 2、23. 2 ±0. 2、24. 8 ±0. 2、 26. 0±0·2、26·6±0· 2时具有特征峰，其晶胞参数为：a= 12.7057(3) A,A = 6.8697(2) A,c=35.3932(12) Α,σ= 90。，々=95.414(3)。，r= 90。，F = 3075.49(16) A3，空间群为Z^/c。3. -种药用组合物，其活性成份为权利要求2所述的阿德福韦酯水杨酸盐。4.权利要求2所述阿德福韦酯水杨酸盐在制备抗病毒药物中的应用。5.权利要求2所述阿德福韦酯水杨酸盐的制备方法，包括如下步骤： 1) 0~50°C下，将水杨酸与阿德福韦酯加入有机溶剂中；或先将水杨酸溶于有机溶剂 中，之后加入阿德福韦酯； 2) 充分搅拌，结晶，收集所得结晶性粉末，减压干燥即得到阿德福韦酯水杨酸盐。6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：水杨酸与阿德福韦酯的摩尔比为 (0· 5~3) :1〇7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙 酸乙酯、丙酮、乙腈。8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：搅拌的时间不少于10 min。9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：搅拌的时间为30 min~4 h。10. 根据权利要求5~9任意一项所述的制备方法，其特征在于：有机溶剂的使用量为 水杨酸与阿德福韦酯总质量的2~10倍。
【专利摘要】本发明公开了阿德福韦酯水杨酸盐及其制备方法和组合物。其由阿德福韦酯与水杨酸按1:1的摩尔比结合而成。本发明的阿德福韦酯水杨酸盐的晶型稳定，常规条件贮存不易降解。本发明制备方法简单，反应条件温和，重现性好，DSC和粉末X射线衍射图谱分析结果表明制备的阿德福韦酯水杨酸盐的纯度高，杂质含量低。
【IPC分类】A61P31/12, A61K31/60, C07C51/43, C07C65/10, C07F9/6561, A61K31/675
【公开号】CN105367602
【申请号】CN201510846350
【发明人】陈嘉媚, 林瑞珍, 孙朋杰, 鲁统部
【申请人】中山大学
【公开日】2016年3月2日
【申请日】2015年11月26日