光学活性氟代乳酸衍生物的制造方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及光学活性氟代乳酸衍生物的制造方法。
【背景技术】
[0002] 光学活性氟代乳酸衍生物作为各种医农药中间体是重要的。至今对于使用微生物 选择性对氟代乳酸衍生物酯的光学异构体的一者进行水解、由此进行光学拆分的方法、使 用催化剂进行不对称还原的方法、或通过光学拆分剂对外消旋体的氟代乳酸衍生物进行光 学拆分的方法进行了研究。
[0003] 关于使用微生物的方法，例如专利文献1中使用以节杆菌属、曲霉菌属、芽孢杆菌 属、念珠菌属等微生物为起源的酶，对3, 3, 3-三氟乳酸衍生物的酯类进行不对称水解，由 此得到光学活性3, 3, 3-三氟乳酸衍生物。另外，非专利文献1中，使酵母对3, 3, 3-三氟丙 酮酸乙酯起作用，以收率63%、光学纯度5% ee得到3, 3, 3-三氟乳酸乙酯。
[0004] 另外，使用催化剂的化学方法中，例如专利文献2中，将羰基的α位上具有全氟烷 基的2-酮全氟烷基酰胺或者其羰基水合物作为原料，使用包含铑络合物的过渡金属催化 剂进行不对称氢化反应，其后进行水解由此得到光学纯度75% ee的3, 3, 3-三氟乳酸。
[0005] 另一方面，也很早就研究将外消旋体的3, 3, 3-三氟乳酸进行光学拆分来制造光 学活性体的方法，例如专利文献3中，对外消旋体的3, 3, 3-三氟乳酸作用作为光学拆分剂 的光学活性苯乙胺盐，进行重结晶，由此得到光学活性体。
[0006] 现有技术文献
[0007] 专利文献
[0008] 专利文献1 :日本特开2000-14397号公报
[0009] 专利文献2 :日本特开2011-42661号公报
[0010] 专利文献3 :日本特开2006-232726号公报
[0011] 非专利文献
[0012] 非专利文献 I :Tetrahedoron Asymmetry, 21，P. 1211-1215 (2010)
【发明内容】
[0013] 发明要解决的问题
[0014] 使用专利文献1中公开的微生物的反应中，作为目标产物的光学活性3,3,3_三 氟乳酸衍生物的光学纯度最高为36. 8% ee，其转化率64. 9%并且转化率、光学纯度均不充 分。另外，使用酵母的非专利文献1的光学纯度也低至5% ee。
[0015] 即便是使用专利文献2中公开的催化剂的反应中，得到的3, 3, 3-三氟乳酸的光学 纯度也低至75% ee。
[0016] 作为一般提高氟代乳酸衍生物的光学纯度的方法，已知重结晶，但反复重结晶时 则存在回收率降低的问题。
[0017] 另一方面，专利文献3的方法为以高拆分效率得到光学异构体的优选方法，但来 自原料的产物的回收率最大为50%，因此存在生产率的问题。
[0018] 如此，在制造光学活性氟代乳酸衍生物时，直至反应~产物的回收需要大量的工 序。另外，在采用使用催化剂的化学的方法时，由于高价的试剂的大量使用等理由而存在工 业规模的制造中难以采用这样的问题。
[0019] 本发明的课题在于提供一种以不增加环境负担地以低成本、高收率、且高光学纯 度地制造光学活性氟代乳酸衍生物的方法。
[0020] 用于解决问题的方案
[0021] 本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现，对式[1]所示的氟代 丙酮酸衍生物、或式[5]所示的氟代丙酮酸衍生物的水合物作用特定的α-酮酸脱氢酶或 α -酮酸还原酶，由此得到式[2]所示的光学活性氟代乳酸衍生物。
[0023][式中，η采用1~3的整数，R表示氢原子或碳数1~10的直链或者支链的烷 基。]
[0025][式中，η和R与式[1]相同。]
[0027] [式中，η和R与式[1]相同，*表示不对称碳。]
[0028] 另外，发现向反应系内添加醇类等有机溶剂，由此能够以收率大幅提尚地且以尚 光学纯度地进行制造，从而完成本发明。
[0029] 本发明中，将氟代丙酮酸类衍生物以特定的酶进行不对称还原，由此能够以高收 率且高光学纯度制造光学活性氟代乳酸衍生物。这意味着无需以提高光学纯度为目的的重 结晶操作，不仅可以简化制造工序，还可以抑制废弃物的量。反应后可以通过利用有机溶剂 的萃取和用于分离的结晶化之类有机化学的一般手法进行提纯，因此本发明为优越性非常 高的方法。
[0030] 即，本发明提供以下的[发明1]-[发明9]记载的发明。
[0031] [发明 1]
[0032] -种光学活性氟代乳酸衍生物的制造方法，所述光学活性氟代乳酸衍生物如式
[2] 所示，其特征在于，对式[1]所示的氟代丙酮酸衍生物、或式[5]所示的氟代丙酮酸衍生 物的水合物使用α-酮酸脱氢酶或α-酮酸还原酶进行不对称还原。
[0033] [发明 2]
[0034] 根据发明1所述的制造方法，其中，式[2]所示的光学活性氟代乳酸衍生物为式
[3] 或式[4]所示的结构。
[0036][式中，η和R与式[1]相同。]
[0038] [式中，η和R与式[1]相同。]
[0039] [发明 3]
[0040] 根据发明1或2所述的制造方法，其特征在于，式[1]所示的氟代丙酮酸衍生物中 的η为2或3且1?为氢原子。
[0041] [发明 4]
[0042] 根据发明1~3中任一项所述的制造方法，其特征在于，α -酮酸脱氢酶或α -酮 酸还原酶的量相对于反应液量为0. 02质量％~20质量％。
[0043] [发明 5]
[0044] 根据发明1~4中任一项所述的制造方法，其特征在于，不对称还原反应在磷酸盐 缓冲液的存在下进行，该缓冲液的浓度为〇. 01~3mol/l。
[0045] [发明 6]
[0046] 根据发明1~5中任一项所述的制造方法，其特征在于，在醇的存在下进行反应。
[0047] [发明 7]
[0048] 根据发明6所述的制造方法，其特征在于，醇为甲醇、乙醇或2-丙醇。
[0049] [发明 8]
[0050] 根据发明1~7中任一项所述的制造方法，其特征在于，不对称还原反应的温度为 5Γ ~6(TC〇
[0051] [发明 9]
[0052] 根据发明I~8中任一项所述的制造方法，其特征在于，不对称还原反应在pH为 3.0~10. 0的条件下进行。
[0053] 本发明通过酶进行不对称还原，由此在温和的条件下可以得到高光学纯度的光学 活性氟代乳酸衍生物。
【具体实施方式】
[0054] 以下，详细说明本发明。
[0055] 作为本发明的基质的式[1]所示的氟代丙酮酸衍生物中的η为1~3的整数，R表 示氢原子或碳数1~10的直链或者支链的烷基。
[0056] 此处，作为碳数1~10的直链或者支链的烷基，例如可列举出：甲基、乙基、正丙 基、异丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、1，1-二甲基丙基、 1-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、正己基、正庚基、异己基、正辛基、异辛基、2-乙基己基、正壬 基、正癸基等。
[0057] 其中，η为2或3且1?为氢原子的化合物、即3, 3, 3-三氟丙酮酸或者2, 2-二氟丙 酮酸在本发明的不对称还原反应中的反应性、立体选择性均良好，因此特别优选。需要说明 的是，对于式[1]所示的氟代丙酮酸衍生物，可以以现有技术为基础由本领域技术人员适 宜制备，也可以使用市售的产品。
[0058] 对于本发明，使作为原料的式[1]所示的氟代丙酮酸衍生物与水接触时，该衍生 物的羰基受到亲核反应，成为式[5]所示的氟代丙酮酸衍生物的水合物。原料中的该水合 物的比率根据反应系中水量而变化，但本发明作为原料的该氟代丙酮酸衍生物中即使包含 该水合物也能够充分进行不对称还原反应。例如，根据后述的实施例，氟代丙酮酸衍生物受 到反应系内的水的影响，实际上以氟代丙酮酸衍生物的水合物的形式进行反应。因此，本发 明的原料可以是氟代丙酮酸衍生物单独、氟代丙酮酸衍生物与该水合物的混合、或氟代丙 酮酸衍生物的水合物单独。当然，将氟代丙酮酸衍生物加入反应系内之前，也可以预先制备 成该水合物来使用。
[0059] 对于本发明中的不对称还原反应，包含以下工序：对式[1]所示的氟代丙酮酸衍 生物作用酶，将酮部位还原由此制造对应的光学活性氟代乳