[0188] 称取N-(3-硝基苯基）丙烯酰胺2b(1.92g，lO.Ommol)置于IOOmL圆底烧瓶 中，向反应瓶中依次加入乙醇（30mL)、水（IOmL)、还原铁粉（1.68g, 30.0 mmol)和氯化铵 (0. 37g，7. Ommol)，升温回流反应1小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物用硅胶柱 层析分离提纯（二氯甲烷/乙酸乙酯（v/V) = 1:1)得到灰色固体状的N-(3-氨基苯基） 丙烯酰胺（中间体2) (I. 14g，产率70% )。
[0189] 虫匪1?(4001抱，〇)(：13)5 7.79(8，1!1)，7.08-7.04(111，2!1)，6.79-6.77(111，1!1)，6.40- 6. 22 (m，3H)，5. 71-5. 69 (m，1H)，3. 59 (s，2H)。
[0190] 中间体3 :N-[3-[[2-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基]氨基]苯基]丙烯酰胺（中 间体3)
[0191] N-[3-[[2-chlor0-5-(trifluoromethy1)pyrimidin-4-yl]amino]phenyl] prop-2-enami de
[0193] 第一步：N-[3-[[2-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基]氨基]苯基]氨基甲酸叔丁 酯（3b)
[0194] tert-butyl N_[3_[[2_chlor0-5-(trifluoromethyI)pyrimidin_4-yI]amino] phenyl]carbamate
[0196] 称取 N-(叔丁氧羰基）-1，3-苯二胺（2. 08g，10mmol，BEPHARM)置于 IOOmL 圆底烧 瓶中，向反应瓶中加入正丁醇（20mL)，(TC下向反应瓶中依次滴加2, 4-二氯-5-三氟甲基 嘧啶3a(2. 17g，10mmol，BEPHARM)和N，N-二异丙基乙胺（2. 5mL，15mmol)，滴加完毕后自然 升至室温反应过夜。过滤，滤饼用正丁醇（IOmL)洗涤，将得到的滤饼真空干燥得到白色固 体，将白色固体置于IOOmL圆底烧瓶中，(TC下向反应瓶中加入二氯甲烷（20mL)，三氟乙酸 (IOmL)。反应升至室温下搅拌10分钟，减压浓缩，得到N-[3-[[2-氯-5-(三氟甲基）嘧 啶-4-基]氨基]苯基]氨基甲酸叔丁酯3b粗产品直接投入下一步。
[0197] 第二步：N-[3-[[2-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基]氨基]苯基]丙烯酰胺（中 间体3)
[0198] N-[3-[[2-chlor0-5- (trif luoromethy 1) pyrimidin-4-yl] amino] phenyl] prop-2-enamide
[0200] 将上述粗产品N-[3-[[2-氯-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基]氨基]苯基]氨基甲 酸叔丁酯3b置于IOOmL圆底烧瓶中，向反应瓶中加入二氯甲烷（20mL)，-78°C下向反应瓶 中加入乂1'1-二异丙基乙胺（5.〇1]11^3〇1111]1〇1)，缓慢滴加丙稀酰氯（1.61]11^2〇1111]1〇1)的二氯甲 烷（IOmL)溶液。滴加完毕后，反应升至室温搅拌1小时，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析 分离（石油醚/乙酸乙酯（v/V) = 4:1)得到黄色液体状的N-[3-[[2-氯-5-(三氟甲基） 嘧啶-4-基]氨基]苯基]丙烯酰胺（中间体3,1. 71g，产率50% )。
[0201] 1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ 10. 26 (s，1H)，9. 60 (s，1H)，8. 59 (s，1H)，7. 94 (s，1H)，7 ? 37 (m，1Η)，7· 14 (m，1Η)，6· 48 (m，1Η)，6· 24 (m，1Η)，5· 76 (m，1Η)。
[0202] 中间体4 :4- (3-氨基苯基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（中间体4)
[0203] tert-butyl 4_ (3-aminophenyl)piperidine-1-carboxylate
[0205] 第一步：4-(2-对甲苯磺腙）哌啶-1-甲酸叔丁酯（4b)
[0206] tert-butyl 4-(2-tosylhydrazono)piperidine-1-carboxylate
[0207]
[0208] 称取N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮（4a) (9. 0g，45mmol),置于500mL圆底烧瓶中，向反 应瓶中加入150mL甲醇，搅拌均勾。室温下，向反应瓶中加入对甲苯磺酰肼（8. 4g, 45_〇1)， 室温下反应18小时。减压除去反应溶剂得到白色固体状的4-(2-对甲苯磺腙）哌啶-1-甲 酸叔丁酯（4b) (16. 6g)。
[0209] 第二步：4-(3-硝基苯基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（4c)
[0210] tert-butyl 4_ (3-nitrophenyl)piperidine-1-carboxylate
[0212] 称取4-(2-对甲苯磺腙）哌啶-1-甲酸叔丁酯（4b) (19. 0g，51. 7mmol)，置于500mL 圆底烧瓶中，向反应瓶中加入200mLl, 4-二氧六环，搅拌均匀。向反应瓶中依次加入3-硝 基苯硼酸（13. 0g，77. 6mmol)，碳酸铯（25. 3g，77. 6mmol)。反应升温至回流搅拌9小时。 将反应体系冷至室温，向反应瓶中加入饱和碳酸氢钠水溶液（IOOmL)。残余物用乙酸乙酯 (150mL)萃取，水相用乙酸乙酯反萃（150mL)，合并后的有机相有饱和食盐水（150mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析[(石油醚/乙酸乙酯（v/V) = 15:1)]得到白色固体 状的4-(3-硝基苯基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（4c) (2. 4g，产率15% )。
[0213] 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 8. 07-8. 04 (m，2H)，7. 52-7. 44 (m，2H)，4. 27 (br，2H)，2. 81 -2. 73 (m，3H)，I. 87-1. 83 (m，2H)，I. 69-1. 65 (m，2H)，I. 47 (s，9H)。
[0214] 第三步：4-(3-氨基苯基）哌啶-I-甲酸叔丁酯（中间体4)
[0215] tert-butyl 4_ (3-aminophenyl)piperidine-1-carboxylate
[0217] 称取4-(3-硝基苯基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（4(：)(2.48,7.8111111〇1)，置于10〇1^圆 底烧瓶中，向反应瓶中加入40mL甲醇，搅拌均勾。向反应瓶中加入钯炭（0. 4g, 10% w/w), 室温下搅拌4小时。减压除去甲醇，柱层析分离[(石油醚/乙酸乙酯（v/v) = 15:1)]得 到白色固体状的4-(3-氨基苯基）哌啶-1-甲酸叔丁酯（中间体4) (2. 0g，产率92% )。
[0218] 1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7. 12-7. 08 (m，1H)，6. 64-6. 26 (m，3H)，4. 22 (br，4H)，2. 81 -2. 74 (m，2H)，2. 57-2. 51 (m，1H)，I. 81-1. 78 (m，2H)，I. 60-1. 54 (m，2H)，I. 47 (s，9H)。
[0219] 中间体5
[0220] 3-(3-氨基苯氧基）氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯（中间体5)
[0221] tert-butyl 3_ (3-aminophenoxy)azetidine-1-carboxylate
[0223] 第一步：3-(3-硝基苯氧基）氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯（5b)
[0224] tert-butyl 3- (3-nitrophenoxy)azetidine-1-carboxylate
[0226] 称取N-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烧（5a) (6. 93g，40mmol)，置于250mL圆底 烧瓶中，向反应瓶中加入四氢呋喃（IOOmL)，搅拌均匀。向反应瓶中依次加入间氨基苯酚 (4.36g，40mmol),三苯基膦（15.7g，60mmol),偶氮二甲酸二异丙酯（12g，60mmol)。反应升 至70°C下搅拌6小时。减压除去四氢呋喃，柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯（v/v) =4:1) 得到黄色油状的液体3-(3-硝基苯氧基）氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯（5b) (9. 65g，产率 82% ) 〇
[0227] 第二步：3-(3-氨基苯氧基）氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯（中间体5)
[0228] tert-butyl 3- (3-aminophenoxy)azetidine-1-carboxylate
[0230] 称取3-(3-硝基苯氧基）氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯（5b) (9. 65g，32. 8mmol)， 置于250mL圆底烧瓶中，向反应瓶中加入甲醇（IOOmL)，搅拌均匀。向反应瓶中加入钯炭 (0.97g，10% w/w)，室温下搅拌16小时。反应完全后，硅藻土过滤，减压除去甲醇，柱层析 分离（石油醚/乙酸乙酯（v/V) = 2:1)得到棕红色固体状的3-(3-氨基苯氧基）氮杂环 丁烷-1-甲酸叔丁酯（中间体5) (7.98g，产率92% )。
[0231] LC-MS m/z = 209. 1[Μ-tBu+l]。
[0232] 中间体6
[0233] (R)-3_(3-氨基苯氧基）四氢吡咯-1-甲酸叔丁酯（中间体6)
[0234] (R) -tert-butyl 3-(3-aminophenoxy)pyrrolidine-1-carboxylate
[0235]
[0236] 第一步：（R)-3_(3-硝基苯氧基）四氢吡咯-1-甲酸叔丁酯（6b)
[0237] (R) -tert-butyl 3_(3-nitrophenoxy)pyrrolidine-1-carboxylate
[0239] 称取（R)-3-羟基四氢吡略-I-甲酸叔丁酯（6a) (7. 49g，40mmol)，置于250mL圆 底烧瓶中，向反应瓶中加入IOOmL四氢呋喃，搅拌均匀。向反应瓶中依次加入间氨基苯酚 (4.36g，40mmol),三苯基膦（15.7g，60mmol),偶氮二甲酸二异丙酯（12g，60mmol)。反应升 至70°C下搅拌8小时。减压除去四氢呋喃，柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯（v/v) =4:1) 得到黄色油状的液体（R)-3_(3-硝基苯氧基）四氢吡咯-1-甲酸叔丁酯（6b) (10. lg，产率： 82% ) 〇
[0240] LC-MS m/z = 253. I[Μ-tBu+l]。
[0241] LC-MS m/z = 331. I [M+23] 〇
[0242] 第二步：（R)-3_(3-氨基苯氧基）四氢吡咯-I-甲酸叔丁酯（中间体6)
[0243] (R) -tert-butyl 3-(3-aminophenoxy)pyrrolidine-1-carboxylate
[0245] 称取（R) 3-(3-硝基苯氧基）四氢吡咯-I-甲酸叔丁酯（6b) (10. lg，32. 8mmol)， 置于250mL圆底烧瓶中，向反应瓶中加入IOOmL甲醇，搅拌均匀。向反应瓶中加入钯炭 (1.0g，10% w/w)，室温下搅拌12小时。硅藻土过滤，减压除去甲醇，柱层析分离（石油醚/ 乙酸乙酯（v/v) = 2:1)得到棕黄色固体状的（R)-3-(3-氨基苯氧基）四氢吡咯-1-甲酸 叔丁酯（中间体6) (7.58g，产率：83% )。
[0246] LC-MS m/z = 223. 1[Μ-tBu+l]。
[0247] 中间体7
[0248] (S)-3_(3-氨基苯氧基）四氢吡咯-1-甲酸叔丁酯（中间体7)
[0249] (S) -tert-butyl 3-(3-aminophenoxy)piperidine-1-carboxylate
[0251] 第一步：（S)-3_(3-硝基苯氧基）四氢吡咯-1-甲酸叔丁酯（7b)
[0252] (S) -tert-butyl 3_(3-nitrophenoxy)pyrrolidine-1-carboxylate
[0254] 称取（S)_3_羟基四氢吡啶-I-甲酸叔丁酯（7a) (7. 49g，40mmol)，置于250mL圆 底烧瓶中，向反应瓶中加入IOOmL四氢呋喃，搅拌均匀。向反应瓶中依次加入间氨基苯酚 (4.36g，40mmol),三苯基膦（PPh 3)(15.7g，60mmol),偶氮二甲酸二异丙酯（12g，60mmol)。 反应升至70°C下搅拌8小时。减压除去四氢呋喃，柱层析分离（石油醚/乙酸乙酯（v/v)= 4:1)得到黄色油状的液体（S)-3-(3-硝基苯氧基）四氢吡咯-1-甲酸叔丁酯（7b) (10. 7g， 产率：87% )。
[0255] LC-MS m/z = 253. 1 [Μ-tBu+l]。
[0256] LC-MS m/z = 331. I [M+23] 〇
[0257] 第二步：（S)-3_(3-氨基苯氧基）四氢吡咯-1-甲酸叔丁酯（中间体7)
[0258] (S) -tert-butyl 3-(3-aminophenoxy)pyrrolidine-1-carboxylate
[0260] 称取⑶-3-(3-硝基苯氧基）四氢吡咯-I-甲酸叔丁酯（7b) (10. 7g，34. 7mmol)， 置于250mL圆底烧瓶中，向反应瓶中加入IOOmL甲醇，搅拌均匀。向反应瓶中加入钯炭 (I. lg，10%w/w)，室温下搅拌12小时。硅藻土过滤，减压除去甲醇，柱层析分离（石油醚/ 乙酸乙酯（v/v) =2:1)得到灰色固体状的（S)-3-(3-氨基苯氧基）四氢吡咯-1-甲酸叔 丁酯（中间体7) (7. 92g，产率：82% )。
[0261] LC-MS m/z = 223. 1[Μ-tBu+l]。
[0262] 中间体8
[0263] N-[3-[[2, 5-二氯嘧啶-4-基]氨基]苯基丙烯酰胺（中间体8)
[0264] N-[3-[[2, 5-dichloropyrimidin-4-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide
[0266] 称取（3-氨基苯基）氨基甲酸叔丁酯（10. 4g, 50mmol，BEPHARM)，置于250mL圆底 烧瓶中，向反应瓶中加入正丁醇（IOOmL)，0°C下，向反应瓶中依次滴加2, 4, 5-三氯嘧啶 (8a)(9·17g，50mmol，BEPHARM)，N，N-二异丙基乙胺（12·5mL，75mmol)，滴加完毕后自然升 至室温反应过夜。反应液出现白色浑浊，过滤，滤饼用正丁醇（20mL)洗涤，将得到的滤饼 真空干燥后直接投入下一步。
[0267] 将上述白色固体置于250mL圆底烧瓶中，(TC下，向反应瓶中加入二氯甲烷 (IOOmL)，三氟乙酸（40mL)。反应升至室温下搅拌90分钟。旋蒸除去反应溶剂，粗产品直 接投入下一步。
[0268] 将上述粗产品置于250mL圆底烧瓶中，加入二氯甲烷（IOOmL)。冷去至_78°C下， 加入N, N-二异丙基乙胺（25. OmL, 150mmol),通过恒压漏斗滴加丙稀酰氯（8. OmL, IOOmmol) 的二氯甲烷（20mL)溶液。滴加完毕后，反应升至室温搅拌1小时，减压浓缩后柱层析分离 (石油醚/乙酸乙酯（v/v) = 4:1)得到白色固体的N-[3-[[2, 5-二氯啼啶-4-基]氨基] 苯基丙烯酰胺（中间体8) (10. 8g，产率70% )。
[0269] LC-MS m/z = 309. 0[M+1]。
[0270] 实施例1 :N-(3-((2-(3-(丙烯酰胺基）苯胺基）-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基）氨 基）苯基）丙烯胺（化合物1)
[0271] N-[3-[[2-[3-(prop-2-enoylamino)anilino]-5-(trifluoromethyl) pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide
[0273] 第一步：N2, N4-二（3-氨基苯基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2, 4-二氨（IB)
[0274] N2, N4-bis(3-aminophenyl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidine-2, 4-diamine
[0276] 向反应瓶中加入2, 4-二氯-5-(三氟甲基）嘧啶3a(5g，23mmol)和N，N-二甲基 甲酰胺（60mL)，冰浴冷却，加入间苯二胺（12. 5g，115mmol)，升温至室温反应20分钟，加入 对甲苯磺酸（21. 9g，115mmol)，加热至70°C反应20分钟。冰浴冷却反应液，以饱和碳酸氢 钠调节体系pH值至9,加入乙酸乙酯萃取（50mLX 3)，合并有机相，以水洗涤（30mLX 5)，有 机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱色谱分离提纯（二氯甲烷/氨甲醇（v/V)= 100:1)得到白色固体状的N 2, N4-二（3-氨基苯基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2, 4-二氨IB (4g， 产率48% )。
[0277] MS m/z (ESI) :360. 9 [M+l]；
[0278] 1H NMR (400MHz, DMS〇-d6) δ 9. 33 (s, 1H), 8. 29 (d, 2H), 7. 03 (t, 1H), 6. 89 (s, 1H), 6. 80 (t, 1H)，6· 73 (d, 2H)，6· 61 (d, 1H)，6· 45 (d, 1H)，6· 17 (d, 1H)，4· 93 (s, 4H)。
[0279] 第二步：N-(3-((2-(3-(丙烯酰胺基）苯胺基）-5-(三氟甲基）嘧啶-4-基）氨 基）苯基）丙烯胺（化合物1)
[0280] N-[3-[[2-[3-(prop-2-enoylamino)anilino]-5-(trifluoromethyl) pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide
[0282] 向反应瓶中加入N2，N4-二（3-氨基苯基）-5-(三氟甲基）嘧啶-2, 4-二氨 lB(lg，2. 8mmol)、二异丙基乙基胺（2. 15mg，16. 7mmol)和二氯甲烷（30mL)，冰浴冷却，滴 加丙烯酰氯（550mg，6. Immol)的二氯甲烷溶液（5mL)，滴完室温反应1小时。向反应液 中饱和碳酸氢钠水溶液（20mL)，搅拌分液，水层以二氯甲烷萃取（15mLX6)，合并有机相， 无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，用乙酸乙酯（10mLX2)打浆得到白色固体状的 N-(3-((2-(3-(丙稀酰胺基）苯胺基）-5-(二氟甲基）啼啶-4-基）氨基）苯基）丙稀胺 化合物I (600m g，产率45. 8 % )。
[0283] MS m/z (ESI) : 469. I [M+1]。
[0284] 1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ 10. 23 (s，1H)，9. 99 (s，1H)，9. 68 (s，1H)，8. 70 (s，1H)，8 .34 (s, 1H), 7. 79 (s, 1H), 7. 64 (s, 1H), 7. 54 (d, 1H), 7. 44 (d, 1H), 7. 30-7. 19 (m, 3H), 6. 96 (t, 1H)，6· 50-6. 42 (m，2H)，6· 24 (dd，2H)，5· 73 (t，2H)。
[0285] 实施例2 :N_[3-[ [5-氯-2-[4-[2-二甲基氨基乙基（甲基）氨基]-3-(丙稀酰胺 基）苯胺基]嘧啶-4-基]氨基]苯基]丙烯酰胺（化合物2)
[0286] N - [3 - [ [5-chlor0-2 - [4 - [2-dimethylaminoethyl (methyl) amino]-3 - (prop-2-enoylamino)anilino]pyrimidin-4-yl]aminojphenyl] prop-2-enami de
[0288] 第一步：2, 5-二氯-N-(3-硝基苯基）嘧啶-4-胺（2B)
[0289] 2, 5_dichlor〇-N-(3-nitrophenyl)pyrimidin-4-amine
[0291] 将2, 4, 5-三氯嘧啶2A(2. 76,15mmol)，间硝基苯胺（2. 08,15mmol)溶于异丙醇 (120ml)中，加入二异丙基乙基胺（3. 7ml，22. 5mmol)，升温至90°C反应过夜。将反应体系 冷却至室温，析出固体产品，抽滤后干燥得到浅黄色固体的2, 5-二氯-N- (3-硝基苯基）嘧 啶-4-胺 2B (2. 92g，产率 68 % )。
[0292] 1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ 9. 88 (s，1H)，8. 14-8. 11 (m，1H)，8. 14-8. 11 (m，1H)，8. 0 3-8. 00 (m，1H)，7· 70-7. 66 (t，1H) 〇
[0293] MS m/z (ESI) : 285. 0 [M-l]。
[0294] 第二步：5_氯-N2- (4-氣-3-硝基苯基）-N4- (3-硝基苯基）啼啶-2, 4_二胺（2C)
[0295] 5-chloro-N2- (4-fluoro_3-nitrophenyl) - N4- (3-nitrophenyl) pyrimidine-2, 4-diamine
[0297] 将 2, 5-二氯-N- (3-硝基苯基）嘧啶-4-胺 2B (I. 42g，5. Ommol)和 3-硝基-4-氟 苯胺（0. 80g, 5. Immol)溶于2-戊醇（30mL)中，加入对甲苯磺酸（I. 17g, 6. Immol)，升温 至120°C反应过夜。将反应体系冷却至室温，析出固体产品，抽滤后干燥得到灰黄色固体的 5_氯-N 2- (4-氟-3-硝基苯基）-N4- (3-硝基苯基）嘧啶-2, 4-二胺2C (I. 47g，产率71 % )。
[0298] 1HNMR (400MHz，DMS0-d6) δ 9. 45 (s，1H)，8. 47-8. 44 (m，1H)，8. 32 (s，1H)，8. 16-8. 14 (m，1H)，7· 97-9. 95 (dd，1H)，7· 89-7. 85 (m，1H)，7· 64-7. 60 (t，1H)，7· 49-7. 43 (m，1H)。
[0299] MS m/z (ESI) :405. 0[M+1] 〇
[0300] 第二步：5-氯-N2- (4- ((2-(二甲基氨基）乙基）（甲基）氨基）-3-硝基苯 基）-N4- (3-硝基苯基）嘧啶-2, 4-二胺（2D)
[0301] 5-chlor〇-N2-(4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-3-nitrophenyl) -N 4-(3-nitrophenyl)pyrimidine-2, 4-diamine
[0302]
[0303] 微波反应管中加入5-氯-N2-(4-氟-3-硝基苯基）-N4-(3-硝基苯基）嘧 啶-2,4-二胺20(1.788,4.4臟 〇1)，加入乂^二甲基乙酰胺（151^)溶解，加入二异丙基乙 基胺（I. 5mL，8. 8mmol)，N，N，Ν' -三甲基乙二胺（0· 7mL，5. 3mmol)，140°C微波反应 1 小时。 将反应体系冷却至室温后减压浓缩，得到橙色液体状的5-氯-N2- (4- ((2-(二甲基氨基）乙 基）（甲基）氨基）-3_硝基苯基）-N4-(3-硝基苯基）嘧啶-2,4-二胺2D (2. 14g)。
[0304] 第四步：N4-(4-((3-氨基苯基）氨基）-5-氯嘧啶-2-基）-#-(2-(二甲基氨基） 乙基）-N 1-甲基苯-1，2, 4-三胺（2E)
[0305] N4- (4- ((3-aminophenyl) amino) -5-chloropyrimidin_2-yl) -N1- (2- (dimethylam ino) ethyl)-N^methylbenzene-l, 2, 4-triamine
[0307] 将5_氯-N