依帕列净的晶型及其制备方法、药物组合物和用图
【技术领域】
[0001] 本申请涉及药物化学结晶技术领域。具体而言，本申请涉及一种吡喃葡萄糖基取 代的苯衍生物，特别是涉及依帕列净的新晶型，以及所述新晶型的制备方法、其药物组合物 和用途。
【背景技术】
[0002] 依帕列净的英文名为Empagliflozin，又名BI-10773,分子式为C23H 27ClO7，分子量 为450. 91，化学结构式如下所示：
[0004] 依帕列净由勃林格殷格翰和礼来公司联合开发，是一种吡喃葡萄糖基取代的苯衍 生物，属于一类用于II型糖尿病治疗的钠-葡萄糖同向转运蛋白（SGLT2)抑制剂。依帕列 净的四项III期临床研究结果达到了主要治疗指标，每天服用剂量为IOmg和25mg的患者 与服用安慰剂的患者相比，基糖化血红蛋白相较于基线值有明显变化。勃林格殷格翰和礼 来公司已向美国药品监管机构提交了该药物的上市申请。
[0005] 专利文献W02005/092877A1公开了依帕列净及其质谱数据、以及其制备方法和制 剂形式，还公开了依帕列净具有抑制SGLT2的作用。
[0006] 专利文献W02006/117359A1公开了依帕列净的一种晶型及其XRPD图谱和DSC图 谱，并公开了该晶型的制备方法。为了方便，在本申请中将该专利文献的晶型称为"晶型A"。
[0007] 此外，专利文献 TO2010/092126A1、TO2011/039337A1、TO2012/041898A1 和 W02012/107476A1公开了含依帕列净的多种制剂形式。
[0008] 本发明人在研究中发现晶型A存在下列缺陷：晶型A纯度较低，且为针状结晶。针 状结晶一般流动性不好，堆积密度低，难以过滤和干燥，影响制剂加工的可操作性；此外，针 状结晶需经粉碎才能用于固体剂型的药物制剂，而粉碎对晶型会构成破坏，不利于晶型的 稳定性及制剂的储存稳定性。
[0009] 鉴于现有技术尚存不足，有必要开发具有更多优势性能的依帕列净的新晶型。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的是提供依帕列净的新晶型以解决已知晶型存在的问题，本发明还提 供所述新晶型的制备方法、其药物组合物和用途。
[0011] 根据本发明的目的，本发明提供依帕列净的晶型I (为了方便，在本发明中称作 "晶型I "）。
[0012] 使用Cu-Ka辐射，所述晶型I以2 Θ角度表示的X-射线粉末衍射（XRPD)图 具有以下特征峰：3·8±0·2°、4·8±0·2°、6·8±0·2°、9·6±0·2°、19·3±0·2° 和 21·5±0·2°。
[0013] 在本发明优选的一个实施方案中，所述晶型I以2 θ角度表示的XRPD图具有以 下特征峰：3.8±0.2。、4.8±0.2。、6.8±0.2。、9.6±0.2。、14.7±0.2。、15.1±0.2。、 17·3±0·2°、17·9±0·2°、19·3±0·2°、21·5±0·2°、22·0±0·2° 和 22·7±0·2°。
[0014] 在本发明更优选的一个实施方案中,所述晶型I以2 θ角度表示的XRPD图具有以 下特征峰及其相对强度：
[0016] 非限制性地，所述晶型I的一个典型实例具有如图1所示的XRPD图。
[0017] 所述晶型I的傅立叶红外光谱（FT-IR)图在波数为3425、3364、3252、2930、2871、 1740、1704、1614、1580、1509、1242、1061、999、903、843、798cm 1 处具有特征峰，和晶型 A 的 FT-IR图相比于1740、1704cm 1处明显多两个吸收峰，说明晶型I中依帕列净与乙酸乙酯结 合。非限制性地，所述晶型I的一个典型实例具有如图3所示的FT-IR图。
[0018] 所述晶型I的DSC图显示：烙点为149°C。
[0019] 所述晶型I的TGA图显示：50°C之前失重I. 1%，50-150°C失重8. 8%，说明晶型I 为依帕列净的乙酸乙酯溶剂化物，约合一分子依帕列净结合〇. 5个乙酸乙酯分子。
[0020] 根据本发明的目的，本发明提供所述晶型I的制备方法，包括以下步骤：制备 60°C~80°C的依帕列净的乙酸乙酯溶液，将所得溶液冷却至-20°C~4°C，搅拌析晶，分离 析出的晶体即得到所述晶型I。
[0021] 优选地，所述冷却为骤冷，即将所述60°C~80°C的溶液直接置于冷却后的温度环 境中。
[0022] 优选地，所述乙酸乙酯溶液的浓度为60°C~80°C下依帕列净在乙酸乙酯中溶解 度的0. 5~1倍。
[0023] 优选地，所述析晶的时间为30分钟~2小时。
[0024] 与已知的依帕列净及其晶型A相比，本发明的晶型I具有至少一种如下的有益性 质：稳定性好，例如晶型稳定性、热学稳定性、化学稳定性、机械稳定性、贮存稳定性等；溶 解性好；溶出速度快；结晶度高；不易吸湿；易于纯化和处理；化学纯度高；低残留溶剂；颗 粒形貌佳；适宜的制剂可加工性如流动性好、有利的粉体粘度、紧密度和可压实性；改善药 物的生物利用度；延长制剂保存期；适合新剂型应用等。
[0025] 特别是本发明的晶型I具有以下有益性质：
[0026] 1、本发明的晶型I为块状结晶，相对于已知晶型A的针状结晶，晶型I的颗粒形貌 较好。
[0027] 2、以已知的依帕列净或其晶型A为原料制备得到的本发明晶型I，具有更高的纯 度，其HPLC纯度达到大于98. 0 %。
[0028] 上述有益性质表明，与已知的依帕列净及其晶型A相比，本发明的晶型I具有多种 优势性能，更适合作为药物制剂的活性成分，制剂应用效果更好。块状颗粒具有更好的流动 性，可以减少原料药的过滤、干燥时间，并有利于后续制剂生产中的准确称量、减少过筛时 间。块状颗粒具有更好的可压缩性和可加工性，可用于粉末直接压片，有利于晶型的稳定， 提高制剂的均一性和稳定性，而且粉末直接压片能够缩短工艺流程，并且避免水分的引入， 从而能够更好地对抗药物制造和/或存储等过程中由外界因素引起的活性成分含量不均 匀、杂质增加、制剂可加工性降低等问题，降低由此带来的疗效下降风险和安全风险，并方 便后期的储存和运输。晶型I具有更高的纯度，可以减少杂质可能产生的不期望的毒性效 应，制剂应用更安全。
[0029] 根据本发明的目的，本发明提供依帕列净的晶型11(为了方便，在本发明称作"晶 型 II"）。
[0030] 使用Cu-Kct辐射，所述晶型II以2Θ角度表示的XRPD图具有以下特征峰： 4·4±0·2°、13·1±0·2°、13·3±0·2°、14·7±0·2°、18·3±0·2° 和 20·3±0·2°。
[0031] 在本发明优选的一个实施方案中，所述晶型II以2Θ角度表示的XRPD图具 有以下特征峰：4·4±0·2°、13·1±0·2°、13·3±0·2°、14·7±0·2°、18·3±0·2°、 20·3±0·2°、21·2±0·2°、23·5±0·2°、26·9±0·2° 和 28·0±0·2°。
[0032] 在本发明更优选的一个实施方案中，所述晶型II以2 θ角度表示的XRPD图具有 以下特征峰及其相对强度：
[0033]
[0034] 非限制性地，所述晶型II的一个典型实例具有如图4所示的XRPD图。
[0035] 根据本发明的目的，本发明提供所述晶型II的制备方法，包括以下步骤：配制依 帕列净在乙醇和正庚烷的混合溶剂中的溶液，将所得溶液挥发至干，得到呈油状物的依帕 列净，将该油状物在乙酸乙酯的水饱和溶液中形成悬浮液，搅拌析晶，分离析出的晶体即得 到所述晶型II。
[0036] 优选地，所述乙醇和正庚烷的混合溶剂中乙醇和正庚烷的体积比为1:2~2:1。
[0037] 优选地，所述依帕列净的溶液的浓度为室温下其在乙醇和正庚烷的混合溶剂中的 溶解度的〇. 5~1倍。
[0038] 优选地，所述挥发的温度为30~50°C ;更优选为40°C。
[0039] 优选地，所述挥发的时间为1~3天。
[0040] 优选地，所述悬浮液中油状物的用量为室温下其在乙酸乙酯的水饱和溶液中的溶 解度的2~10倍。
[0041] 优选地，所述析晶的温度为室温，析晶的时间为1~24小时。
[0042] 乙酸乙酯的水饱和溶液的制备方法，例如：取10_20ml水，加10-20ml乙酸乙酯，室 温下搅拌10-24小时，静置0. 5-2小时后取水层。
[0043] 与已知的依帕列净及其晶型A相比，本发明的晶型II具有至少一种如下的有益性 质：稳定性好，例如晶型稳定性、热学稳定性、化学稳定性、机械稳定性、贮存稳定性等；溶 解性好；溶出速度快；结晶度高；不易吸湿；易于纯化和处理；化学纯度高；低残留溶剂；颗 粒形貌佳；适宜的制剂可加工性如流动性好、有利的粉体粘度、紧密度和可压实性；改善药 物的生物利用度；延长