盐酸瑞伐拉赞新结晶形态的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成领域，特别涉及盐酸瑞伐拉赞新结晶形态（晶型)。
【背景技术】
[0002] 目前，随着我国社会发展、环境变迀、人口结构以及人们生活方式的变化，主要因 吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激等引起的消化性溃疡发病率逐渐增高，成为一种常见病和 多发病，给患者带来极大的痛苦，并导致患者生活质量下降。基于这些原因，消化性溃疡的 治疗在临床上越来越受到重视，因此，开发生产安全有效的抗消化性溃疡药物也受到关注， 并成为目前药物研究开发的重点和热点之一。
[0003] 盐酸瑞伐拉赞，化学名为4-[3,4_二氢-1-甲基-2 (1H)-异喹啉基]-N- (4-氟 苯基）-5,6-二甲基-2-嘧啶胺盐酸盐，其结构式如式（I )，是新一代可逆质子栗抑制剂，也 是全球唯一上市的钾竞争性酸栗抑制剂。盐酸瑞伐拉赞由韩国柳韩（yuhan)公司开发并拥 有自主知识产权，该药物2007年在韩国获批准上市用于治疗十二指肠溃疡和胃炎，并且其 治疗胃溃疡的适应症已完成临床III期研究，治疗胃食管反流症、功能性消化不良以及根除 幽门螺杆菌的适应症也已进入临床II期研究。葛兰素史克（Glaxo Smith Kline)已经获得 了该药在韩国之外的世界范围的开发和市场化许可，在英国，其治疗胃食管反流病适应症 的研究已进入I期临床阶段。目前该药在国内尚未上市。
1996年韩国株式会社柳韩洋行的专利CN110 2144C公开了盐酸瑞伐拉赞，其中实施 例15报道了盐酸瑞伐拉赞的熔点为205~208°C ;1997年韩国株式会社柳韩洋行的专利 CN1097591C，其中实施例14~21报道了盐酸瑞伐拉赞的熔点为255~258°C。现有盐酸瑞 伐拉赞具有显著的难溶性特点，严重影响其成药性评价。而众所周知，不同的晶型具有不同 的溶解度，晶型不同，稳定性也不同，开发获得盐酸瑞伐拉赞稳定性好、溶解度高的晶型，在 其成药性评价上很有意义。
【发明内容】
[0005] 本发明要解决的技术问题在于提供稳定性好、溶解度高的盐酸瑞伐拉赞结晶形 态，并提供其便于工业化生产的制备方法。
[0006] 为解决上述问题，本发明通过以下技术方案实现： 盐酸瑞伐拉赞新结晶形态，包括晶型A、晶型B和晶型C。
[0007] 所述晶型A的粉末X-射线衍射图在以下2 Θ角有特征峰：7. 45、10. 40、12. 32、 13. 40、14. 80、16. 44、17. 00、17. 69、19. 73、20. 87、22. 23、23. 40、24. 36、25. 67、26. 86、 27.84、28.13、29.66、30.18和31.31°，系统误差±0.2。。
[0008] 晶型A的制备方法：将盐酸瑞伐拉赞溶于有机溶剂[甲醇、乙醇、95%乙醇水溶液、 异丙醇、丙酮、乙腈、DMS0 (二甲基亚砜)、DMF(N，N-二甲基甲酰胺）和乙酸乙酯中的至少一 种]，升温至完全溶解，再进行冷却、过滤，即得。
[0009] 所述晶型B的粉末X-射线衍射图在以下2Θ角有特征峰：7. 60、8. 09、12. 72、 13. 94、14· 47、15· 11、16· 04、16· 62、18· 19、18· 82、19· 41、19· 88、20· 44、20· 81、23· 34、 24.65、25.18、25.58、26.41、26.92、27.73 和 28.27。，系统误差±0.2。。
[0010] 晶型B的制备方法：将盐酸瑞伐拉赞溶于1，4-二氧六环，升温至完全溶解，再进行 冷却、过滤，即得。
[0011] 所述晶型C的粉末X-射线衍射图在以下2Θ角有特征峰：4. 30、6. 73、8. 60、 10. 26、11. 59、12. 21、12. 97、13. 64、14. 69、15. 02、15. 74、17. 38、17. 98、18. 44、19. 35、 19. 84、20· 76、21· 34、21· 92、22· 42、23· 19、24· 55、25· 27 和 27. 99。，系统误差 ±0. 2。。
[0012] 晶型C的制备方法：将盐酸瑞伐拉赞加入到水中，升温至完全溶解，再进行冷却、 过滤，即得。
[0013] 本发明具有以下积极有益的效果： (1)本发明结晶形态的盐酸瑞伐拉赞的稳定性好，溶剂残留低。
[0014] ( 2 )本发明结晶形态的制备方法操作简单，且重复性强，从制药行业观点来看，更 适于工业应用。
[0015] (3)本发明避免了原料药在受热或长期储存过程中易出现的变质和晶型转化，以 及无定型物长期储存过程中容易吸潮的问题。本发明新晶型的盐酸瑞伐拉赞不易发生晶体 形态的转化，且摒弃了复杂、繁琐的结晶处理条件。
[0016] 综上，本发明盐酸瑞伐拉赞新的结晶形态可以较好的作为医药有效成分使用。
【附图说明】
[0017] 图1~9为盐酸瑞伐拉赞晶型A的粉末X-射线衍射图（PXRD)。
[0018] 图10为盐酸瑞伐拉赞晶型B的粉末X-射线衍射图（PXRD)。
[0019] 图11为盐酸瑞伐拉赞晶型C的粉末X-射线衍射图（PXRD)。
[0020] 图12为盐酸瑞伐拉赞无定形态的粉末X-射线衍射图（PXRD)。
【具体实施方式】
[0021] 以下结合具体实施例，对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实 施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0022] 以下实施例中，所用测试仪器：日本Rigaku D/max-2550粉末X-射线衍射仪，测 试条件：铜靶，管流150mA，管压40kV，扫描速度8° /分，步长0. 02°。
[0023] 实施例1:晶型A的制备 称取盐酸瑞伐拉赞2. Og溶于25. Oml甲醇，加热待溶解澄清后，回流30分钟，冷却，搅 拌析晶，过滤，所得固体用少量甲醇洗涤，真空干燥后得1. 60g，收率80. 0%。对产物进行测 试，熔点为220~222°C，其粉末X-射线衍射图（PXRD)见图1，定义为晶型A。
[0024] 其具体衍射数据如下： Intensity% Angle Intensity d value % 2-Theta Count Angstrom 19. 7 7. 378 1284 11.97217 100.0 10.319 6512 8.56585 21. 3 12. 238 1389 7. 22647 13.6 13.321 887 6.64139 4. 5 14. 733 292 6.00783 22.7 16.368 1481 5.41107 15. 7 16.932 1026 5. 23232 53. 5 17.633 3485 5.02563 1.5 18. 343 94. 7 4.83288 22.7 19.666 1477 4.51065 27.0 20.811 1757 4.26483 31.4 22.022 2045 4.03310 27. 7 22. 269 1805 3.98886 15. 2 23. 344 990 3.80759 12.4 24.339 811 3.65404 19. 7 25. 580 1282 3.47960 7.6 26.015 492 3.42230 28.4 26.814 1849 3.32220 25. 2 28.084 1640 3. 17475 3.4 29.080 223 3.06824 16.1 29.533 1050 3.02224 5.6 31.259 363 2.85919 2. 7 31.996 178 2. 79495 2.4 33. 228 156 2.69408 4.7 34.726 305 2.58119 4.6 36. 366 300 2.46851 2.6 36.904 168 2.43374 4. 7 37. 726 306 2. 38255 4.7 39.649 304 2.27132。
[0025] 实施例2:晶型A的制备 称取盐酸瑞伐拉赞2. Og溶于28. Oml乙醇，加热，待溶解澄清后，回流30分钟，冷却，搅 拌析晶，过滤，固体用少量乙醇洗涤，真空干燥后得1. 85g，收率92. 5%。对产物进行测试，熔 点为221~223°C，粉末X-射线衍射图（PXRD，见图2)显示其与实施例1晶型A-致。
[0026] 实施例3:晶型A的制备 称取盐酸瑞伐拉赞2. 0g溶于体积浓度为95%的乙醇水溶液20. 0ml，加热，待溶清后，回 流30分钟，冷却，搅拌析晶，过滤，固体用少量乙醇洗涤，真空干燥后得1. 66g，收率83. 0%。 对产物进行测试，熔点：220~222°C，粉末X-射线衍射图（PXRD，见图3)显示其与实施例1 晶型A-致。
[0027] 实施例4:晶型A的制备 称取盐酸瑞伐拉赞2. 0g溶于异丙醇40. 0ml，加热，待溶清后，回流30分钟，冷却，搅拌 析晶，过滤，固体用少量异丙醇洗涤，真空干燥后得1. 45g，收率72. 5%。对产物进行测试，熔 点：220~221°C，粉末X-射线衍射图（PXRD，见图4)显示其与实施例1晶型A-致。
[0028] 实施例5:晶型A的制备 称取盐酸瑞伐拉赞2. 0g溶于丙酮30. 0ml，加热，待溶清后，回流30分钟，冷却，搅拌析 晶，过滤，固体用少量丙酮洗涤，真空干燥后得1. 72g，收率86. 0%。对产物进行测试，熔点： 220~222°C ;粉末X-射线衍射图（PXRD，见图5)显示其与实施例1晶型A -致。
[0029] 实施例6:晶型A的制备 称取盐酸瑞伐拉赞2. 0g溶于乙腈25. 0ml，加热，待溶清后，回流30分钟，冷却，搅拌析 晶，过滤，固体用少量乙腈洗涤，真空干燥后得1. 80g，收率90. 0%。对产物进行测试，熔点： 221~223°C，粉末X-射线衍射图（PXRD，见图6)显示其与实施例1晶型A-致。
[0030] 实施例7:晶型A的制备 称取盐酸瑞伐拉赞2. 0g溶于DMF 10. 0ml，加热，待溶清后，回流30分钟，冷却，搅拌析 晶，过滤，固体用少量DMF洗涤，真空干燥后得1. 85g，收率92. 5%。对产物进行测试，熔点： 220~222°C，粉末X-射线衍射图（PXRD，见图7)显示其与实施例1晶型A-致。
[0031] 实施例8:晶型A的制备 称取盐酸瑞伐拉赞2. 0g溶于DMS0 10. 0ml，加热，待溶清后，回流30分钟冷却，搅拌析 晶，过滤，固体用少量DMS0洗涤，真空干燥后得1. 85g，收率92. 5%。对产物进行测试，熔点： 220~221 °C，粉末X-射线衍射图（PXRD，见图8)显示其与实施例1晶型A-致。
[0032] 实施例9:晶型A的制备 称取盐酸瑞伐拉赞2. 0g溶于乙酸乙酯35. 0ml，加热，待溶清后，回流30,分钟，冷却，搅 拌析晶，过滤，固体用少量乙酸乙酯洗涤，真空干燥后得1. 85g，收率92. 5%。对产物进行测 试，熔点：220~222°C ;粉末X-射线衍射图（PXRD，见图9)显示其与实施例1晶型A-致。
[0033] 实施例10:晶型B的制备 称取盐酸瑞伐拉赞2. 0g溶于1，4-二氧六环40. 0ml，加热，待溶清后，回流30分钟，冷 却，搅拌析晶，过滤，固体用少量1，4-二氧六环洗涤，真空干燥后得1. 25g，收率62. 5%。对 产物进行测试，熔点：235~237°C，其粉末X-射线衍射图（PXRD)见图10,定义为晶型B。 [0034] 其具体衍射数