一种阿齐沙坦酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及高血压药物合成领域，具体涉及一种阿齐沙坦酯的制备合成方法。
【背景技术】
[0002] 阿齐沙坦酯（Azilsartan medoxomil)是新一代选择性ATI亚型血管紧张素 II受 体拮抗剂（ARBs)类抗高血压药，由武田药品工业株式会社研制开发，于2011年2月25日经 FDA批准在美国上市，商品名为Edarbi。与其他高血压药物如β受体阻滞剂、钙通道拮抗 剂（CCB)，血管紧张素抑制剂（ACEI)相比，阿齐沙坦酯具有降压平稳，不良反应少，不引起 刺激性干咳的优点而被广泛用于临床高血压疾病的防治。阿齐沙坦酯的结构式如下所示：
[0004] 目前，文献（CN1040755C J. Med. Chem. 1996, 39, 5228-5235 ;TO2012107814)报道 的阿齐沙坦酯具体合成路线如下所示：
[0006] 该方法以2-[[(叔丁氧基）羰基]氨基]-3-硝基-苯甲酸甲酯为原料，经烷基化、 脱保护、硝基还原、环化、水解、酯化等多步反应得到阿齐沙坦酯。此合成方法路线太长，导 致产率低；同时原料4溴甲基-2-氰基联苯加入过早，导致其消耗量加大，增加了生产 成本。
[0008] 该反应在碱性条件下先将2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸与酰化试剂反应生成混合 酸酐，然后再与化合物IV进行酯化反应得到化合物V。该反应所用的碱包括有机碱，如三乙 胺、4-二甲基氨基吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N，N-二异丙基乙胺等；无机碱如碳 酸钾、碳酸钠、氢化钠、叔丁醇甲等。碱的加入量为2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸的1~3当 量。酰化试剂可选用特戊酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、对甲苯磺酰氯、2,4,6_三氯苯 甲酰氯、2,6-二氯苯甲酰氯等，加入量为2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸的1~3当量。反应 的溶剂可选为卤代经，如二氯甲烷、氯仿、1，2_二氯乙烷；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺；醚 类，如1，4_二氧六环、四氢呋喃；亚砜类，如N，N-二甲基亚砜等。反应温度为0~20°C，时 间为10~14h。
[0009] 4)化合物II与化合物V反应得到阿齐沙坦酯
[0011] 该反应在碱性条件下，化合物II与化合物V反应得到阿齐沙坦酯。通常选用的碱 为碱金属醇化物，如叔丁醇甲，甲醇钠；碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾；碱金属氢化物， 如氢化钠；碱金属氢氧化物，如氢氧化钠等，碱的加入量为化合物V的1~3当量。溶剂通 常为酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺；亚砜类，如N，N-二甲基亚砜；卤 代烃，如二氯甲烷、氯仿等。反应温度为30~KKTC，时间为2~10h。化合物II的加入量 为化合物V的1~3当量。该反应的催化剂优选碘化钾或碘化钠。
[0012] 本发明提供了一种合成阿齐沙坦酯的方法，该方法合成路线短，操作简便，收率 高，同时减少了原料4'-溴甲基-2-氰基联苯的消耗，降低了成本。
【具体实施方式】
[0013] 原料为4_(羟甲基）-5_甲基-[1，3]二氧杂环戊烯-2-酮式（IV)，购于黄冈鲁班 药业有限公司，含量98%。
[0014] 实施例一 4'-溴甲基-2-氰基联苯的制备
[0015]
[0016] 将206g2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸和195g4-(羟甲基）-5-甲基-[1，3]二氧杂 环戊烯-2-酮式IV溶于2L N，N-二甲基甲酰胺中，混合液冷却至0~5°C，依次加入207g 碳酸钾、230g对甲苯磺酰氯和35g4-二甲基氨基吡啶，加完后，在0~5°C下反应lh，将温度 升至15°C继续搅拌反应12h，用TLC法检测反应完全后，用0. 5mol/L的盐酸调解pH至5， 加入2L乙酸乙酯和2L水分层，乙酸乙酯层用1L的水洗涤2次，浓缩有机相得到的固体用 500mL甲醇回流打浆4h，冷却至室温过滤，滤饼再用500mL甲醇回流打浆4h，冷却至室温过 滤，50°C烘干得到化合物V267g，收率84. 0%。
[0017] iH-NMRGOOMHzJEOD) δ 1. 29(t，J = 11. 8Hz，3H)，2. 32(s，3H)，4. 25-4. 33(m，2H)， 4· 96 (s，2H)，7· 22-7. 85 (m，3H) · LC-MS :m/z = 319. 2 (C15H14N206+H+) ·
[0018] 步骤4 :阿齐沙坦酯的制备
[0020] 向500mL二氯甲烷溶剂中加入32g化合物V，搅拌使其溶解后再向混合液中加入 27g碳酸钾和8g碘化钾，然后在搅拌回流下将40g化合物II和600mL二氯甲烷混合液缓慢 滴加到反应液中，大约3小时滴完，继续搅拌回流过夜，用TLC法监测反应完全后，冷却，加 入200mL饱和氯化铵水溶液，在室温下搅拌30分钟，过滤，静置分层，有机相用无水硫酸钠 干燥，过滤，浓缩有机相得到的固体用50mL二氯甲烷和200mL石油醚搅拌打浆lh，过滤，滤 饼再用50mL二氯甲烷和200mL石油醚搅拌打浆lh，过滤，滤饼烘干得到阿齐沙坦酯41g，收 率 72%。
[0021 ] 对上述获得的产品进行核磁共振，获得数据如下；1H NMR (400MHz，⑶Cl3) δ 1. 49(t，J = 11. 2Hz，3H)，2· 17(s，3H)，4· 51-4. 60(m，2H)，4· 94(s，2H)，5· 66(s，2H)， 6. 91-7. 20 (m，5H)，7. 35-7. 8 (m，6H) · LC-MS :m/z = 569. 1 (C30H24N4Os+H+)。
[0022] f -溴甲基-2-氰基联苯的制备参考专利文献US5312958A1。
[0023] 实施例二2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸的制备
[0024] 2_乙氧基苯并咪唑_7_竣酸的制备参考文献A Facile One-pot Synthesis of Benzimidazoles from2-Nitroanilines by Reductive Cyclization(Heterocycles,2008, 8(75) :1907-1911) 〇
[0025] 实施例三阿齐沙坦酯的制备
[0026] 步骤1)化合物I的制备
[0027]
[0028] 在室温下，向5L N，N-二甲基亚砜溶剂中加入250g盐酸轻胺和370g碳酸氢钠，搅 拌使其溶解，将混合液加热至50°C后，分批加入100g4'-溴甲基-2-氰基联苯，加完后，混 合液升温至90~95°C继续反应48h，用TLC法检测反应进程，冷却至室温，过滤，将滤液倒 入101水中，继续搅拌111，过滤，滤饼用11^水洗涤，烘干得到化合物1968，收率85.6%。
[0029] ^-NMR (400MHz, ME0D) δ 4. 76 (s, 2Η) , 7. 21-7. 87 (m, 8Η). LC-MS ：m/z = 306. 1 (C14H13BrN20+H+).
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