一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化合物的合成工艺，尤其涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] (3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯（VI)是合成瑞 舒伐他汀的关键中间体（Current Organic Chemistry, 2010, 14, 816-845)。Konoike 等（JP06135975)通过以甲基三苯基溴化膦为原料，NaH为拔氢试剂，DMSO为溶剂， 经过Witting反应合成了 VI，甲基三苯基溴化膦价格贵、用量大，NaH使用危险。 Niddam-Hildesheim等（W02006017357)以四氢呋喃为溶剂，通过正丁基锂拔氢在-78°C下 经过Witting反应合成了 VI。林文清等（CN101735272)以氯乙稀为原料，制备格氏试剂，经 过开环、取代、醇解、羟基保护、氧化、氯甲酸甲酯酰化、Witting反应等七步反应合成了VI， 反应涉及格氏反应，氧化反应等易燃、易爆工艺。林文清等（CN2011124050，W0 2011124050， US20120310000)以氯乙烯为原料，制备格氏试剂与手性环氧氯丙烷反应，经过开环、取代、 醇解、羟基保护、加成、氧化制备6位取代的（R)-(+)-3-(叔丁基二甲基硅氧基）-5-氧 代-己酸甲酯，然后与三苯基膦反应制备VI，反应同样涉及易燃、易爆的格氏反应，并且格 氏试剂与手性环氧氯丙烷反应选择性差、烯烃的加成存在马氏加成的副产物，最后氧化反 应废水量大等缺点。文献（J. 〇rg. Chem，59(25)，7849-7854以酸酐化合物经过拆分制备VI， 该方法使用的原料酸酐化合物价格昂贵、拆分所剩的另一部分对映异构体不能使用，生产 成本高。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方 法。
[0004] -种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法是：
[0005] (1)在质量百分比为30~40%的乙炔钠四氢呋喃溶液中加入Salen CoUII )，滴 加环氧氯丙烷，反应12-24小时，得到（2R)_1_氯_2_羟基_4_戊块（I )，乙块钠与Salen Co(III)的摩尔比为1:0. 0005~0.001，乙炔钠与环氧氯丙烷的摩尔比为1:1~I. 1 ; (2) 将（2R)-1-氯-2-羟基-4-戊炔（I )滴加到20%的氰化钠水溶液中，30°C反应4-8小时， 得到（2R) -1-氰基-2-羟基-4-戊炔（II )，（2R) -1-氯-2-羟基-4-戊炔与氰化钠的摩尔 比为1 :1~1. 05 ; (3)将（2R)-1-氰基-2-羟基-4-戊炔（II )滴加到甲醇中，通过氯化氢 气体，0~5°C反应5-10小时，制得（3R)-羟基-5-辛炔酸甲酯（III)。（4)以二氯甲烷为 溶剂，加入（3R)-羟基-5-辛炔酸甲酯（III)与叔丁基二甲基氯硅烧，反应3-5小时，制得 (R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基）氧基]-5-辛炔酸甲酯（IV)，（3R)-羟基-5-辛炔酸甲酯 (III)与叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1 :1~1.05; (5)在有效氯含量为10~13%的次 氯酸钠水溶液中滴加（R)-3_[(叔丁基二甲基硅烷基）氧基]-5-辛炔酸甲酯（IV)，制得 6-氯-(R) _(+)-3-(叔丁基二甲基硅氧基）-5-氧代-己酸甲酯（V )。（R)-3-[(叔丁基二 甲基硅烷基）氧基]-5-辛炔酸甲酯（IV)与次氯酸钠水溶液的质量比为1:5~10。（6)以 2-甲基四氢呋喃为溶剂，加入6-氯-(R) - (+) -3-(叔丁基二甲基硅氧基）-5-氧代-己酸甲 酯与三苯基膦，60~80°C反应5-10小时，制得（3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯 基膦烯己酸甲酯（VI)。6-氯-(R)-(+)-3-(叔丁基二甲基硅氧基）-5-氧代-己酸甲酯与 三苯基膦的摩尔比为1:1~1. 1。
[0006] 所述的Salen Co (III)的结构式为
[0008] 本发明原料简单，反应条件温和，环境友好，可以用于工业化大生产。
【具体实施方式】
[0009] 本发明反应方程式如下：
[0011] 实施例1
[0012] 在160克30%的乙炔钠四氢呋喃溶液中加入0. 275克Salen Co(III) (OAc)，滴加 92. 0克环氧氯丙烷，反应12小时，浓缩回收四氢呋喃，加入乙酸乙酯200ml，加入100mL饱 和食盐水洗，分层，浓缩回收乙酸乙酯得到（2R)-1-氯-2-羟基-4-戊炔（I )98.0克；将 118.0克（2R)-1-氯-2-羟基-4-戊炔（I )滴加到245克20 %的氰化钠水溶液中，30°C反 应4小时，反应结束后，加入乙酸乙酯500ml，加入100mL饱和食盐水洗，分层，浓缩回收乙酸 乙酯得到（2R)氛基 -2_羟基_4_戊块（II ) 98. 0克。将109. 0克（2R)-1-氛基_2_轻 基-4-戊炔（II )滴加到1000 ml甲醇中，通过氯化氢气体，气相色谱跟踪反应终点，(TC反 应10小时，反应结束后，浓缩回收甲醇制得（3R)-羟基-5-辛炔酸甲酯（111)135.0克。在 1000 ml二氯甲烷中加入142. O (3R)-羟基-5-辛炔酸甲酯（III)，150克叔丁基二甲基氯硅烷 室温反应3小时，反应结束后，浓缩回收制得（R)-3-[(叔丁基二甲基硅烷基）氧基]-5-辛 炔酸甲酯（IV )247. 8克。在1280克有效氯含量为10%的次氯酸钠水溶液中滴加256克 (R)-3_[(叔丁基二甲基硅烷基）氧基]-5-辛炔酸甲酯（IV)，反应结束后加 1000 ml乙酸 乙酯萃取，浓缩回收乙酸乙酯，制得6-氯-(R)-(+)-3-(叔丁基二甲基硅氧基）-5-氧代-己 酸甲酯（V )300. 2克。在1000 ml 2-甲基四氢呋喃中加入6-氯-(R)-(+)-3-(叔丁基二 甲基硅氧基）-5-氧代-己酸甲酯340. 0克与三苯基膦262. 0克，60°C反应10小时，反应 结束后浓缩回收2-甲基四氢呋喃，制得（3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦 烯己酸甲酯（VI)448. 8克，用高效液相色谱测ee值为99. 7%。1H NMR(300MHz，CDCl3):d 7. 46-7. 70 (m，15H)，84. 54-4. 59 (m，1H)，83. 67 (s，3H)，82. 73-2. 77 (m，1H)，82. 59-2. 63 (m，1 H), 82. 45-2. 55 (m, 2H), 80. 83 (s, 9H), 80. 03-0. 06 (m, 6H). MS: m/z 535. 5 [M+H]+.
[0013] 实施例2
[0014] 在160克30%的乙炔钠四氢呋喃溶液中加入0.542克Salen Co(III)Cl,滴加 101. 2克环氧氯丙烷，反应24