哌啶脲衍生物的制作方法
【专利说明】脈啶脲衍生物
[0001] 发明背景 本发明的目的在于发现具有有价值性质的新颖化合物，特别是可用于制备药物的那些 化合物。
[0002] 本发明涉及抑制端锚聚合酶（Tankyrase，TANK)和聚（ADP-核糖）聚合酶PARP-I 的活性的哌啶脲衍生物。因此本发明的化合物可用于治疗疾病例如癌症、多发性硬化、心血 管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症。本发明还提供用于制备这些化合物的方法、 包含这些化合物的药物组合物和利用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。
[0003] 核酶聚（ADP-核糖）聚合酶-I (PARP-I)是PARP酶家族的成员。该不断增加的酶 家族由下列组成：PARP例如PARP-1、PARP-2、PARP-3和Vault-PARP ;和端锚聚合酶（TANK) 例如TANK-I和TANK-2。PARP还称为聚（腺苷5' -二磷酸-核糖）聚合酶或PARS (聚 (ADP-核糖）合成酶）。
[0004] 对于有丝分裂纺锤体-相关的聚（ADP-核糖）的聚合，TANK-I似乎是必需的。 TANK-I的聚（ADP-核糖）化活性对于纺锤体两极性的准确形成和维持可能是至关重要的。 此外，TANK-I的PARP活性已证明对于分裂后期之前的正常端粒分离而言是必需的。端锚 聚合酶PARP活性的干扰导致有丝分裂异常，这引起可能由于纺锤体检查点激活所致的瞬 时细胞周期停止，接着细胞死亡。端锚聚合酶的抑制因此预期对增殖肿瘤细胞具有细胞毒 素作用（W0 2008/107478)。
[0005] 在临床癌症研究中，PARP抑制剂由M. Rouleau等在Nature Reviews, Volume 10， 293-301中描述（表2,第298页）。
[0006] 根据 Horvath 和 Szabo (Drug News Perspect 20 (3)，2007 年 4 月，171-181) 的综述，最近的研究证实，PARP抑制剂提高癌症细胞死亡，主要是由于它们在各种水平上干 扰DNA修复。更近的研究还已证实，通过抑制生长因子表达或通过抑制生长因子诱导的细 胞增殖反应，PARP抑制剂抑制血管发生。这些发现可能还暗示了 PARP抑制剂的体内抗癌 症作用方式。
[0007] Tentori 等（Eur. J. Cancer, 2007，43 (14) 2124-2133)的研究也证明，PARP 抑制剂废除VEGF或者胎盘生长因子诱导的迀移并阻止基于细胞的系统中细管样网络的形 成，并损害体内血管发生。研究还证实，生长因子诱导的血管发生在PARP-I敲除小鼠中缺 乏。研究结果提供靶向PARP以抗血管发生的证据，为PARP抑制剂在癌症治疗中的用途增 加新的治疗暗示。
[0008] 众所周知，保守信号转导途径中的缺陷在基本上所有癌症的起源和行为中起关键 作用（E.A. Fearon, Cancer Cell, Vol. 16，Issue 5，2009，366-368) Jnt途径是抗-癌 症疗法的靶标。Wnt途径的关键特征是由β-连环蛋白破坏复合物所致的β-连环蛋白的受 调节的蛋白水解（降解）。蛋白质像WTX、APC或Axin参与该降解过程。β-连环蛋白的正确 降解对避免在许多癌症中观察到的Wnt途径的不适当激活而言是重要的。端锚聚合酶抑制 Axin的活性，并因此抑制β-连环蛋白的降解。因此，端锚聚合酶抑制剂增加 β-连环蛋白 的降解。期刊Nature中的一篇论文不仅为调节Wnt信号转导的蛋白质提供重要的新观点， 而且还支持经由小分子诘抗β-连环蛋白水平和定位的途径（Huang等，2009; Nature, Vol 461，614-620)。化合物XAV939抑制DLD-I-癌症细胞的生长。他们发现XAV9393通 过增加 AXINl和AXIN2蛋白的水平而阻断Wnt-刺激的β -连环蛋白聚集。该作者后续的 工作确定了 XAV939通过抑制端锚聚合酶1和2 (TNKS1和TNKS2)而调节AXIN水平，这两 者都是聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)蛋白家族的成员（S.J. Hsiao等，Biochimie 90， 2008，83-92)。
[0009] 已经发现根据本发明的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，同时是非常 耐受的。
[0010] 本发明特别涉及抑制端锚聚合酶1和2的式I化合物，包含这些化合物的组合物 及其用于治疗TANK诱发的疾病和症状（complaint)的方法。
[0011] 所述式I化合物另外可用于分离和研究TANK的活性或表达。另外，它们特别适合 用于与TANK活性失调或扰乱有关的疾病的诊断方法。
[0012] 宿主或患者可属于任何哺乳动物物种，例如灵长类物种，特别为人类；啮齿动物， 包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫等。动物模型具有实验研究的意义，提供治疗人类 疾病的模型。
[0013] 特定细胞对于用根据本发明的化合物治疗的敏感性可通过体外试验测定。通常， 将细胞的培养物与以各种浓度的根据本发明的化合物混合足以允许活性剂（例如抗IgM) 诱发细胞反应（例如表面标志物的表达）的一段时间，通常约1小时-1周。体外试验可使 用来自血液或来自活检样品的培养细胞进行。所表达的表面标志物的量通过流式细胞术使 用识别该标志物的特异性抗体来评价。
[0014] 剂量根据所使用的具体化合物、具体疾病、患者状况等而不同。治疗剂量典型地足 以显著减少目标组织中不想要的细胞群体，同时维持患者的成活力。该治疗通常持续到出 现显著的减少，例如细胞负荷减少至少约50%，且可持续到在体内基本上不再检出不想要的 细胞。 现有技术
[0015] E. Wahlberg 等人，Nature Biotechnology (2012)，30 (3)，283. H. Bregman 等人，Journal of Medicinal Chemistry (2013), 56(3)，1341 在 TO 2013/012723，TO 2013/010092，TO 2012/076898 中和在 TO 2013/008217 中记 载其他端锚聚合酶抑制剂。
[0016] W02004/033427记载了 1，4-二取代的哌啶衍生物的制备和它们作为ll-β HSDl抑 制剂用于治疗糖尿病和相关疾病的用途： 4-(4-氟苯甲酰基）-N-甲基-N-苯基-哌啶-1-甲酰胺
和 4-(4-氟苯甲酰基）-N-(4-氟苯基）-N-甲基-哌啶-1-甲酰胺
[0017] 发明概述 本发明涉及式I化合物
其中 R1 代表 A 或 CH2COOA, R2、R3彼此独立地各自代表Ar或Het1， R1和R 2与它们所连接的N原子一起代表选自2, 3-二氢-吲哚基或3, 4-二氢-喹啉 基的杂环， Het1代表吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其各自可以被Hal、A、0H、CN和/或OA 单_、二-或二取代， Ar 代表苯基，其未被取代或被 Hal、N02、CN、A、OR4、S (0) "R4、N (R4) 2、COA、C00R4、 CON(R4) 2、SO2N(R4) 2、NR4C0R4、NR4S02A、NR 4CON(R4) 2和 / 或 Het2单-、二-或三取代， R4代表H或A'， A代表具有1-8个C-原子的非支链或支链烷基，其中一个或两个非相邻CH-和/或 CH2-基团可以被N-或0-原子替代并且其中1-7个H-原子可以被F或Cl替代， A'代表具有1、2、3或4个C-原子的非支链或支链烷基， Het2代表吡唑基，其可以被A或（CH2)nHet3取代， Het3代表吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其各自可以被A取代， Hal 代表 F、Cl、Br 或 I， m代表0、1或2， η 代表1、2、3或4， 条件是排除 4_ (4-氟苯甲酰基）-N-甲基-N-苯基-哌啶-1-甲酰胺和4- (4-氟苯甲酰基）-N- (4-氟 苯基）-N-甲基-哌啶-1-甲酰胺， 及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
[0018] 本发明还涉及这些化合物的光学活性形式（立体异构体）、对映异构体、外消旋 体、非对映异构体及水合物和溶剂合物。
[0019] 此外，本发明涉及式I化合物的药学上可接受的衍生物。
[0020] 术语化合物的溶剂合物用于指惰性溶剂分子加合至化合物上，其由于它们相互的 吸引力而形成。溶剂合物为例如一水合物或二水合物或醇盐。
[0021] 应理解，本发明还涉及盐的溶剂合物。
[0022] 术语药学上可接受的衍生物用以指例如根据本发明的化合物的盐以及所谓的前 药化合物。
[0023] 如在本文中所用且除非另外说明，术语"前药"是指式I化合物的衍生物，其在 生物条件下（体外或体内）可水解、氧化或另外反应以提供活性化合物，特别是式I化合 物。前药的实例包括但不限于包括可生物水解部分的式I化合物的衍生物和代谢物，所 述可生物水解部分例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、 可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。在某些实施方 案中，具有羧基官能团的化合物的前药为羧酸的低级烷基酯。所述羧酸酯适宜通过使在 分子上存在的任何羧酸部分酯化而形成。前药典型地使用众所周知的方法来制备，例如 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery，第 6 版（Donald J. Abraham 编， 2001 年，Wiley)和Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard编，1985，Harwood Academic Publishers Gmfh)中描述的那些方法。
[0024] 表述"有效量"表示在组织、系统、动物或人类中引起例如研究人员或医师所探求 或希望的生物学或医学反应的药物或药学活性成分的量。
[0025] 另外，表述"治疗有效量"表示与没有接收该量的相应个体相比较具有以下结果的 量： 改善治疗、治愈、预防或消除疾病、综合症、病况、症状、病症或副作用或者还有降低疾 病、症状或病症的进展。
[0026] 表述"治疗有效量"还涵盖有效增加正常生理功能的量。
[0027] 本发明还涉及所述式I化合物的混合物例如两种非对映异构体的混合物（例如以 比率 1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100 或 1:1000)的用途。
[0028] 这些特别优选是立体异构化合物的混合物。
[0029] "互变异构体"是指彼此处于平衡的化合物的异构形式。所述异构形式的浓度将取 决于化合物所存在的环境且可视例如该化合物是固体还是在有机或水溶液中而不同。
[0030] 本发明涉及式I的化合物和其盐，并涉及制备式I的化合物和其药学上可接受的 盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于 使式II化合物
其中R1和R 2具有权利要求1中示出的含义， 与式III化合物
其中R3具有权利要求1中示出的含义， 和与光气或三光气反应， 和/或 使式I的碱或酸转化成其一种盐。
[0031] 在上下文中，基团R\R2、R3具有式I中示出的含义，除非另外特别指出。
[0032] A表示烷基，其是非支链（直链）或支链的，并具有2、3、4、5、6、7或8个C原子。 A优选表示乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还表示戊基、1-、2_或 3-甲基丁基、1，1_、1，2_或2, 2_二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1_、2_、3_或4_甲基戊基、 1，I-、1，2_、1，3_、2, 2_、2, 3_ 或 3, 3_ 二甲基丁基、1-或 2_ 乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、 1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2, 2-三甲基丙基，此外优选表示，例如，三氟甲基。
[0033] A非常特别优选表不具有2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选乙基、丙基、异丙基、 丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
[0034] 此外，A 优选表示 CH2OCH3、CH2CH2OH 或 CH2CH2OCH3。
[0035] A还优选代表具有1-8个C-原子的非支链或支链烷基，其中一个或两个非相邻 CH2-基团可以被0-原子替代。
[0036] R1优选代表甲基、乙基、2-羟基乙基或CH 2C00Et。
[0037] R2优选代表Ar。
[0038] R3优选代表Ar。
[0039] R3特别优选代表Ar或Het 1。
[0040] R4优选代表H、甲基、乙基、丙基或丁基。
[0041] Ar优选代表邻_、间-或对-甲苯基、邻_、间-或对-乙基苯基、邻_、间-或对-丙 基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-羟基苯 基、邻_、间-或对-硝基苯基、邻_、间-或对-氨基苯基、邻_、间-或对-(N-甲基氨基） 苯基、邻 _、间-或对_ (N-甲基氛基幾基）苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或 对-乙氧基苯基、邻-、间-或对 -乙氧基幾基苯基、邻-、间-或对-(N, N-二甲基氨基）苯 基、邻_、间-或对_ (N, N-二甲基氨基幾基）苯基、邻-、间-或对-(N-乙基氨基）苯基、邻-、 间-或对_ (N, N-二乙基氨基）苯基、邻-、间-或对-氣苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、 间-或对-氯苯基、邻_、间-或对-(甲基磺酰胺基）苯基、邻_、间-或对-(甲基磺酰基） 苯基、邻_、间-或对-氰基苯基、邻_、间-或对-羧基苯基、邻_、间-或对-甲氧基羰基苯 基、邻_、间-或对-甲酰基苯基、邻_、间-或对-乙酰基苯基、邻_、间-或对-氨基磺酰 基苯基，此外优选 2, 3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3, 4-或 3, 5-二氟苯基、2, 3-, 2,4-, 2,5-, 2, 6_，3, 4-或 3, 5-二氯苯基、2, 3_，2, 4_，2, 5_，2, 6_，3, 4-或 3, 5-二溴苯基、2, 4-或 2, 5_二硝基苯基、2, 5_或3, 4_二甲氧基苯基、3_硝基_4_氣苯基、3_氛基_4_氣-、2_氛 基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N，N-二甲 基氨基-或3-硝基-44，^二甲基氨基苯基、2,3-二氨基苯基、2,3,4-，2,3,5-，2,3,6-， 2, 4, 6-或3, 4, 5-三氯苯基、2, 4, 6-三甲氧基苯基、2-羟基-3, 5-二氯苯基、对-碘苯 基、3, 6_二氣_4_氛基苯基、4_氣_3_氣苯基、2_氣_4_漠苯基、2, 5_二氣_4_漠苯基、 3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰胺基苯基、3-氟-4-甲氧基苯 基、3_氛基_6_甲基苯基、3_氣_4_乙醜胺基苯基或2, 5_二甲基_4_氣苯基。
[0042] Ar此外优选代表苯基，其未被取代或被Hal、CN、A、0A、NHSO2A和/或Het2单-或 二取代。
[0043] Het1优选代表吡啶基，其可以被OA单取代。
[0044] 在本发明全文中，出现多于一次的所有基团可以是相同的或不同的，即是彼此独 立的。
[0045] 式I化合物可以具有一个或多个手性中心并因此可以多种立体异构形式出现。式 I涵盖所有这些形式。
[0046] 因此，本发明特别涉及式I化合物，其中至少一个所述基团具有以上所指的优选 含义之一。化合物的一些优选的基团可以通过以下的子式Ia至Id表示，其符合式I和其 中未更详细地指定的基团具有对式I指出的含义，但是其中 在Ia中Ar代表苯基，其未被取代，或被他1、^纟、(^、順3〇4和/或他丨2单-或二 取代； 在Ib中A代表具有1-8个C-原子的非支链或支链烷基， 其中一个或两个非相邻CH2-基团可以被0-原子替代； 在Ic中 R1代表A或CH2COOA, R2、R3 代表 Ar， R1和R 2与它们所连接的N原子一起代表选自2, 3-二氢-吲哚基或3, 4-二氢-喹啉 基的杂环， Ar代表苯基，其未被取代，或被Hal、CN、A、0A、NHSO2A和/或Het2单-、二-或三取 代， R4代表H或A'， A代表具有1-8个C-原子的非支链或支链烷基，其中一个或两个非相邻CH2-基团可 以被〇-原子替代， A'代表具有1、2、3或4个C-原子的非支链或支链烷基， Het2代表吡唑基，其可以被A或（CH2)nHet3取代， Het3代表吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其各自可以被A取代， Hal 代表 F、Cl、Br 或 I， m代表0、1或2， η 代表1、2、3或4; 在Id中R1代表A或CH2COOA, R2代表Ar， R3代表Ar或Het1， R1和R 2与它们所连接的N原子一起代表选自2, 3-二氢-吲哚基或3, 4-二氢-喹啉 基的杂环， Ar代表苯基，其未被取代，或被Hal、CN、A、0A、NHSO2A和/或Het2单-或二取代， R4代表H或A'， A代表具有1-8个C-原子的非支链或支链烷基，其中一个或两个非相邻CH2-基团可 以被〇-原子替代， A'代表具有1、2、3或4个C-原子的非支链或支链烷基， Het1代表吡啶基，其可以被OA单取代， Het2代表吡唑基，其可以被A或（CH2)nHet3取代， Het3代表吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其各自可以被A取代， Hal 代表 F、Cl、Br 或 I， m代表0、1或2， η 代表1、2、3或4; 及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
[0047] 此外，式I化合物以及制备它们的起始材料通过本身已知的方法，如在文 献中描述的（例如在标准教科书中，诸如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)方法制备， 确切地说在已知的和适用于所述反应的反应条件下。此处亦可以利用本文未更详细地提及 的本身已知的变体。
[0048] 式II和III的起始化合物是通常已知的。然而，如果它们是新的，它们可通过本 身已知的方法制备。
[0049] 优选可以通过式II化合物与式III化合物并与光气或三光气反应获得式I化合 物。
[0050] 该