利用微通道反应器制备有机溴化物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及利用微通道反应器制备有机溴化物的方法。
【背景技术】
[0002] 有机溴化物是一种重要的化工原料，也是合成其他医药农药的中间体，主要用作 精细化工、医药、农药、合成纤维、印染、有机合成。
[0003]目前工业上大规模制备有机溴化物的溴化方法存在安全隐患，反应剧烈放热，易 冲料，甚至存在爆炸风险等缺陷。在有机溴化物工业化生产的过程中，由于在反应过程中， 反应体系放出大量的热量，因此，在试剂操作中，需要缓慢地滴加物料并且不断强烈搅拌以 控制反应放热过快和过于剧烈，防止反应器温度过高，引起生产事故。但是缓慢滴加物料防 止反应器温度过高，导致反应时间延长，工业化生产周期边（变）长，导致生产效率低下。 同时，由于溴化剂具有腐蚀性，对反应器材质的耐蚀性能要求高。相同类型的搅拌釜式反应 器，若采用耐蚀材料，其价格相对昂贵，不可避免地增加了工业化生产的成本。
[0004] 因此，本领域亟需一种反应时间短、安全性高、工艺易于控制以及生产成本低的有 机溴化物的制备方法，以解决上述技术难题。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中有机溴化物的制备方法反应 时间长、反应危险性高、工艺不易控制、不能连续生产以及成本高的缺陷，而提供了一种利 用微通道反应器制备有机溴化物的方法。本发明的制备方法反应时间极短、反应条件控制 精准、安全性高、适合于产品的快速制备、能够连续生产、成本低，并且利用微通道反应器制 备有机溴化物，反应原料的选择性高、目标化合物纯度好，更适合于大规模工业化生产。
[0006] 本发明提供了一种利用微通道反应器制备如式II所示的有机溴化物的方法，其 包括以下步骤：
[0007] 将如式I所示的化合物与溶剂形成的均相溶液，和溴化试剂与溶剂形成的均相溶 液，在微通道反应器中进行溴化反应，得到如式II所示的有机溴化物，即可，所述的溴化反 应的时间为1分钟~10分钟；所述的溴化反应的温度为-20°C~60°C;
[0008] R-H ^ RJ-Br
[0009] I II
[0010] 其中，R1为取代或未取代的C4~Q。芳基、取代或未取代的C4~Q。杂芳基、
其中，R2和R3各自独立地为取代或未取代的C4~C1(]芳基， 或者取代或未取代的c4~Q。杂芳基；Ra和Rb各自独立地为氢或Q~C4烷基；R1、R2和R3 中，所述的"取代的C4~Q。芳基"，或者所述的"取代的C4~Q。杂芳基"中所述的"取代" 是指被一个或多个下列取代基所取代：取代的C4~Q。芳基（所述的取代的C4~Q。芳基 优选取代的c5~c6芳基；所述的取代的c5~c6芳基优选取代的苯基；所述的取代的苯基 优选2-氰基苯基）、氨基或
其中，R4为Ci~C4烷基（所述的Ci~C4烷基优 选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基）。
[0011] 所述的"取代或未取代的C4~Ci。芳基"优选取代或未取代的c5~c6芳基。所 述的"取代或未取代的c5~c6芳基"优选取代或未取代的苯基。所述的取代的苯基优选
[0012] 所述的"取代或未取代的C4~Ci。杂芳基"优选杂原子为氮、硫或氧原子、杂原子 数为1~3个的取代或未取代的C4~Ci。杂芳基。所述的"杂原子为氮、硫或氧原子、杂原 子数为1~3个的取代或未取代的C4~Ci。杂芳基"优选取代或未取代的吡唑基、取代或未 取代的吡啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的咪唑基、 取代或未取代的恶唑基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的苯并咪唑基、取代或未取 代的吲哚基、取代或未取代的喹啉基，或者取代或未取代的异喹啉基。所述的"取代的吡啶 基"优选2-胺基吡啶基（
[0013] 在制备式II所示的有机溴化物的方法中，所述的溴化反应优选包含下列步骤： 所述的如式I所示的化合物和溴化试剂，与溶剂形成均相溶液，将所述的均相溶液和水分 别经计量泵进入微通道反应器中，在微通道中接触并进行溴化反应，得到如式II所示的 有机溴化物，即可，所述的溴化反应的时间为1分钟~10分钟；所述的溴化反应的温度 为-20°C~60°C。
[0014] 在制备式II所示的有机溴化物的方法中，所述的溴化反应还进一步优选包含下 列步骤：将所述的如式I所示的化合物与溶剂形成的均相溶液，和溴化试剂与溶剂形成的 均相溶液，分别经计量泵进入微通道反应器中，在微通道中接触并进行溴化反应，得到所述 的如式II所示的有机溴化物，即可，所述的溴化反应的时间为1分钟~10分钟；所述的溴 化反应的温度为-20°c~60°C。
[0015] 当所述的如式I所示的化合物和溴化试剂均为液态时，也可以直接在微通道反应 器中进行溴化反应，即可。
[0016] 在制备式II所示的有机溴化物的方法中，所述的溴化反应的温度优选-io°c~ 30°C，更优选-5°C~30°C。
[0017] 在制备式II所示的有机溴化物的方法中，所述的微通道反应器可以为商业化类 型，其微通道尺寸优选10μm~1000μm，进一步优选Corning微通道反应器。
[0018] 在制备式II所示的有机溴化物的方法中，所述的溶剂可以为本领域中该类反应 的常规溶剂，本发明中特别优选醚类溶剂、腈类溶剂、羧酸类溶剂、卤代烃类溶剂、酯类溶 剂、酮类溶剂和水中的一种或多种，更优选腈类溶剂、羧酸类溶剂、卤代烃类溶剂、酯类溶 剂、酮类溶剂和水中的一种或多种。所述的醚类溶剂优选二乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃 和甲基四氢呋喃中的一种或多种。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的羧酸类溶剂优选乙酸。 所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂。所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷和/或二氯乙 烷。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸异丙酯中的一种或多种，更优选乙酸乙 酯。所述的酮类溶剂优选丙酮。
[0019] 在制备式II所示的有机溴化物的方法中，所述的溴化试剂可为本领域中该类 溴化反应的常规溴化试剂，本发明优选溴素、氧化剂和溴化氢组合、N-溴代丁二酰亚胺 (NBS)、N-溴代乙酰胺、1，3-二溴-5, 5-二甲基海因和次溴酸盐（例如次溴酸钠和/或次溴 酸钾）中的一种或多种。其中，所述的"氧化剂和溴化氢的组合"中的"氧化剂"是指双氧 水、次氯酸钠、溴酸钠和氯气中的一种或多种。所述的"氧化剂和溴化氢的组合"中的氧化 剂和溴化氢的摩尔比较佳地为1:1。
[0020] 在制备式II所示的有机溴化物的方法中，所述的溴化试剂与如式I所示的化合物 的摩尔比优选1:1~2:1，进一步优选1:1~1. 5:1。
[0021] 所述的如式I所示的化合物与溶剂形成的均相溶液中，所述的溶剂与如式I所示 的化合物的质量比不作具体限定，只要不影响反应的进行即可，优选1:1~15:1，进一步优 选 3:1 ~10:1。
[0022] 所述的溴化试剂与溶剂形成的均相溶液中，所述的溶剂与溴化试剂的质量比不作 具体限定，只要不影响反应的进行即可。
[0023] 制备式II所示的有机溴化物的方法可以在催化剂或光照存在的条件下进行。所 述的催化剂为本领域中该类反应的常规催化剂，优选卤素单质、无机酸和路易斯酸中的一 种或多种。所述的卤素单质优选碘单质。所述的无机酸优选硫酸（优选质量分数为98%的 硫酸）。所述的路易斯酸优选氯化铝、氯化锌和氯化铁中的一种或多种。所述的"光照"中 的"光"是指紫外光或可见光。其中，紫外光的波长范围较佳地为200nm~400nm。可见光 的波长范围较佳地为350nm~800nm。
[0024] 在制备式II所示的有机溴化物的方法在催化剂存在的条件下进行时，所述的催 化剂与所述的式I化合物的摩尔比值优选〇~2(但不包括0)，进一步优选0~0. 1(但不 包括0)。
[0025] 在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳 实例。
[0026] 本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0027] 本发明的积极进步效果在于：
[0028] 1、本发明采用连续流的微通道反应器，反应过程安全平稳，减少温度压力失控现 象，解决了该类反应的安全隐患。
[0029] 2、反应时间从传统的数小时缩短到几分钟，显著提高了反应效率。
[0030]3、原料与催化剂及促进剂在微通道中混合极佳，温度精确控制，反应无返混。
[0031] 4、生产流程连续密闭，避免了溴化剂挥发对操作人员的强烈刺激危险。
【附图说明】
[0032] 图1为本发明溴化反应工艺流程图。
[0033] 图2为本发明所使用的Corning微通道反应器的工艺流程示意图，其中，1和2表 示原料罐，3和4表示计量泵，5和6表示截止阀，7表示Corning微通道反应器，8表示收集 罐。
【具体实施方式】
[003