一种新的杂帖类化合物及其制备方法和医药用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物技术领域，具体涉及从干燥的苦石莲中分离得到的一种具有治疗 卵巢癌作用的杂帖类化合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 苦石莲(Hance)系豆科植物南蛇労的种子，又名喙荚云实，老鸦枕头。其性苦寒，归 心、脾、肾经，是一种药食同源植物，主要分布于广东、广西、四川、云南等地。有清热化湿，散 瘀止痛等功效，常用于风热感冒，痢疾淋浊，哕逆，痈肿，疮癣，跌打损伤等症。
[0003] 苦石莲主要含二萜类、黄酮类、不饱和脂肪酸等多种化学成分。苦石莲化学成分研 究中对二萜类的研究最为活跃，研究发现了新的、大量的二萜类化合物多数具有较强的药 理活性。
[0004] 苦石莲作为一种药用资源在民间用于治疗流感、乙肝、皮肤病等一直有着广泛的 用药基础，其具有抗炎、镇痛、抗病毒、抗肿瘤、抗肝损伤、降血脂、抗动脉粥样硬化等药理作 用。王寒等研究发现苦石莲不同提取组分能够有效抑制THP-1细胞中白介素-6,白介素-8的 分泌，从而发挥抗炎、镇痛作用。吴兆华等从苦石莲中分离纯化的苦石莲蛋白质具有抑制小 鼠黑色素瘤细胞增殖的活性及抑菌活性;从其种子中分离得到的喙荚云实星(minaxinA)经 研究发现其对人肝癌HepG2细胞的生长有抑制作用。刘明等用苦石莲乙醇提取物预防性给 药，用四氯化碳所致肝损伤模型为研究对象，研究结果显示:苦石莲乙醇提取物能抑制小鼠 急性肝损伤血清AST和ALT水平，对小鼠急性肝损伤具有保护作用。苦石莲中含有的亚油酸、 油酸、等不饱和脂肪酸具有降低血脂和胆固醇、减少动脉粥样硬化、抑制癌细胞生长和促进 大脑发育等作用。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种从干燥的苦石莲中分离得到的一种具有治疗卵巢癌作 用的杂帖类化合物及其制备方法。
[0006] 本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
[0007] 具有下述结构式的化合物(I)，
[0009]所述的化合物（I)的制备方法，包含以下操作步骤：（a)将干燥的苦石莲粉碎，用75 ~85%乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的 正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步骤(a)中乙酸 乙酯萃取物用大孔树脂除杂，先用10%乙醇洗脱8个柱体积，再用75%乙醇洗脱10个柱体 积，收集75%乙醇洗脱液，减压浓缩得75%乙醇洗脱物浸膏；（c)步骤(b)中75%乙醇洗脱浸 膏用正相硅胶分离，依次用体积比为75:1、45:1、20 :1、12:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗 脱得到5个组分；（d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为20:1、12:1和 5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；（e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反 相硅胶分离，用体积百分浓度为75 %的甲醇水溶液等度洗脱，收集10~12个柱体积洗脱液， 洗脱液减压浓缩得到纯的化合物(I)。
[0010]进一步地，所述大孔树脂为AB-8型大孔吸附树脂。
[0011] 进一步地，所述用乙醇热回流提取采用的乙醇浓度为80%。
[0012] -种药物组合物，其中含有治疗有效量的所述的化合物（I)和药学上可接受的载 体。
[0013] 所述的化合物(I)在制备治疗卵巢癌的药物中的应用。
[0014] 所述的药物组合物在制备治疗卵巢癌的药物中的应用。
[0015] 本发明化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。
[0016] 该药物组合物含有治疗有效量的本发明化合物（I)，其余为药物学上可接受的、对 人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
[0017] 所述的可药用载体或赋形剂是一种或多种选自固体、半固体和液体稀释剂、填料 以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明药物可 通过口服或注射的形式施用于需要治疗的患者。用于口服时，可将其制成片剂、缓释片、控 释片、胶囊、滴丸、微丸、混悬剂、乳剂、散剂或颗粒剂、口服液等;用于注射时，可制成灭菌的 水性或油性溶液、无菌粉针、脂质体或乳剂等。
【附图说明】
[0018]图1为化合物(I)结构式；
[0019 ]图2为化合物（I)理论ECD值与实验ECD值比较。
【具体实施方式】
[0020]下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范 围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对 本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
[0021]实施例1:化合物(I)分离制备及结构确证
[0022] 试剂来源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化 学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。
[0023]制备方法：（a)将干燥的苦石莲（10kg)粉碎，用80 %乙醇热回流提取(25LX3次）， 合并提取液，浓缩至无醇味(3L)，依次用石油醚(3LX3次）、乙酸乙酯(3LX3次)和水饱和的 正丁醇（3LX3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物(431g)和正丁醇萃取物； (b) 步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用AB-8型大孔树脂除杂，先用10%乙醇洗脱8个柱体积，再用 75 %乙醇洗脱10个柱体积，收集75 %乙醇洗脱液，减压浓缩得75 %乙醇洗脱物浸膏（157g); (c) 步骤(b)中75%乙醇洗脱浸膏用正相硅胶分离，依次用体积比为75:1(8个柱体积）、45:1 (8个柱体积）、20:1 (8个柱体积）、12:1 (8个柱体积)和1:1 (5个柱体积）的二氯甲烷-甲醇梯 度洗脱得到5个组分；（d)步骤(c)中组分4(49g)用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为 20:1(8个柱体积）、12:1(10个柱体积)和5:1(8个柱体积）的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3 个组分；（e)步骤(d)中组分2(25g)用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度 为75 %的甲醇水溶液等度洗脱，收集10-12个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到纯的化合 物（I)(35mg)。
[0024] 结构确证:黄色油状物;HR-ESMS显示[M+Na]+为m/z375.1116，结合核磁特征可 得分子式为C17H2Q〇8，不饱和度为8。核磁共振氢谱数据δΗ(ΡΡπι，DMS〇-d6，600MHz):H-2 (6.37，s)，H-5(3.52，d，J=15.8)，H-5(2.49，d，J=15.8)，H-8(4.39，m)，H-9(2.34，m)，H-9(1.71， t，J=13.0)，H-ll(3.71，s)，H-15(1.27，s)，H-16(1.34，s)，l-0H(16.57，s)，4-0H(9.56，s)， 6-0H(4.91，s)，8-0H(5.52，s)，3-0CH3 (3 · 87，s);核磁共振碳谱数据δ。（ppm，DMS〇-d6， 125MHz):158.4(C，1-C)，99·1(CH，2-C)，153.1(C，3-C)，138.1(C，4-C)，31.4(CH2,5-C)， 81.3(C，6-C)，211.1(C，7-C)，70.7(CH，8-C)，43.1(CH2,9-C)，61.6(C，10-C)，63.2(CH，11-C)，197.4(C，12-C)，114.2(C，13-C)，120.5(C，14-C)，21.1(CH3，15-C)，16.8(CH3，16-C)， 56.1 (CH3，3-0CH3);碳原子标记参见图1。红外光谱表明该化合物含有羟基基团（3442cnf4 ; 此外该化合物在363和286nm处有紫外吸收，说明含有多共辄结构。13CNMR谱和HSQC谱显示 有17个碳信号，分别为三个甲基，两个亚甲基，三个次甲基以及九个季碳。一个烯烃质子信 号 3!16.37(1!1，8，!1-2)，以及六个烯碳信号3(：158.4((：，1-〇,99.1(01，2-〇，153.1((：，3-〇， 138.1((：，4-〇，114.2((：，13-〇和120.5((：，14-〇，表明该化合物含有一个五取代的苯环结 构。HMBC谱中，羟基质子0H16.57，s，l_OH)与C-1，C-2，C-13和SC197.4(C，12-C)的相关性表 明羰基碳(C-12)与苯环的C-13相连，该化合物在363和286nm的紫外吸收也验证了这一结 论。