布昔 利布(Palbociclib)的技术方案存在的主要问题归结起来主要为：
[0018] 1.路线一的技术方案中，使用Pd催化剂/膦配体与乙烯基醚或其类似物经历Heck reaction和Stillereaction等偶联反应制备获得化合物D的过程中，由于反应温度较高， 时间较长;使用了Pd催化剂/膦配体。带入了多个与目标产物极性相似、溶解度相似的杂质， 不可避免的会造成有效中间体的损耗。间接造成反应转化率降低，降低最终收率；
[0019] 2.通过与多种酸（比如盐酸，甲基磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，羟乙基磺酸，三氟乙 酸)成盐后，产品与各杂质极性都相应增大，相当于缩小了帕布昔利布(Palbociclib)与各 杂质的极性差异，给重结晶或纯化带来更大的挑战。另由于帕布昔利布(Palbociclib)与各 杂质的极性增大，导致可选择的重结晶溶剂范围较窄；
[0020] 3.部分方法制备帕布昔利布(Palbociclib)需要使用强碱甲醇钠及钠氢。无水反 应条件苛刻，副反应多，产品难于纯化；
[0021] 4.部分方法的使用到剧毒物质、并采用高温等对操作及设备要求很高的反应条 件，给规模化工业生产带来很大的不可控性。
[0022] 综上所述，寻找或开发新的，优于现有制备帕布昔利布(Palbociclib)的方法是很 有必要的。
【发明内容】
[0023] 为可以克服现有技术方法制备帕布昔利布(Palbociclib)原料利用率低，操作繁 琐，反应条件苛刻，生产设备要求高，收率低，成本高等缺陷，本发明旨在于提供一种反应条 件简便的、合成路线简单的、收率高，且能制备高纯度帕布昔利布的新方法。
[0024]本发明是通过下面的技术方案实现的：
[0025] -种制备化合物帕布昔利布(式I)的方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0028]以化合物D(式II)为原料，通过烯基醚的重排反应，获得化合物E(式III)，然后将 化合物E在酸性条件下脱去叔丁氧羰基保护基（以下简称脱Boc保护），得目标产物帕布昔利 布(式I);化合物D中的R基团选自&-C6烷基、&-C6卤代烷基、Q-C6羟烷基、C3-C7环烷基中的 任意一种。
[0029] 上述工艺过程可以用以下的化学反应式表示：
[0031] 优选的，本发明提供一种制备的方法，包括以下步骤：
[0032] (1)将化合物D与酸在第一种有机溶剂中以一定比例混合，进行烯基醚的重排反 应，反应结束后，冷却结晶并/或加入第二种有机溶剂进行重结晶，得淡黄色至黄色固体化 合物E;
[0033] (2)将步骤（1)所得的化合物E溶解或悬浮于第三有机溶剂中，加入一定量的酸进 行反应，反应完毕后，得反应混合液，将上述反应混合液冷却、析晶、过滤，取滤渣将其干燥， 即得帕布昔利布游离碱;或者用碱溶液调节将上述反应混合液pH值，然后萃取，将萃取物浓 缩、干燥，即得帕布昔利布游离碱。
[0034]优选的，所述化合物D的纯度2 80 % ;更优选的，纯度2 90 % ;更优选的，纯度2 95%;更优选的，纯度2 99.5%;
[0035]优选的，所述化合物E的纯度2 98% ;优选的，纯度2 99.5% ;
[0036]优选的，所述的酸选自1 <PKa< 5的酸中的任意一种;优选的，所述酸选自无机酸 或有机酸中的任意一种;进一步优选的，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸中的任 意一种;所述的有机酸选自^含碳原子数<7的酸中的任意一种，进一步优选的，选自三氯 氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、甲磺酸、乙醇酸、羟乙基磺酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸、丙二 酸中的任意一种；更优选的，选自盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、乙醇酸、 羟乙基磺酸中的任意一种；更优选的，选自盐酸、乙酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸、甲磺酸中的 任意一种。
[0037]优选的，当所述的酸为PKa<2的酸时，所述的酸与化合物D摩尔用量比为0.5-1.5: 1，优选的，摩尔用量比为0.8~1.2:1;当所述的酸为2<PKa< 5的酸时，所述的酸与化合物D 摩尔用量比为5~100:1，优选的，摩尔用量比为20~70:1。
[0038]优选的，步骤（1)中所述的第一种有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、 乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、乙酸、甲酸中的任意一种;优选的，选自甲醇、乙 醇、正丁醇、乙酸乙酯中的任意一种。
[0039]优选的，步骤（1)中所述的第二种有机溶剂选自正己烷、正庚烷、石油醚、异丙醚、 甲基叔丁基醚中的任意一种。
[0040]优选的，步骤(2)中所述的第三有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙 腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、水、茴香醚中任意一种或多种；优选的，第三种溶 剂选自水、甲醇或乙醇中的一种或多种的混合物。
[0041 ]优选的，步骤（1)中所述第一种有机溶剂与化合物D的体积/重量比（ml/g)为5~ 50:1;优选的，体积/重量比(ml/g)为10~30:1。
[0042]优选的，步骤（2)中所述的第三有机溶剂与化合物D的体积/重量比（ml/g)为5~ 50:1;优选的，体积/重量比为10~30:1。
[0043] 优选的，步骤(1)中所述的反应温度为0~100°C;优选的，反应温度为25~80°C。
[0044] 优选的，步骤(1)中所述的反应时间为1~48小时;优选的，反应时间为1~24小时。
[0045] 优选的，步骤(2)中所述的反应时间为1~12小时;优选的，反应时间为2~6小时。 [0046] 优选的，步骤(2)中所述的pH为9~13,进一步优选，所述的pH为10~11;
[0047] 优选的，步骤(2)中所述用于调节pH的碱为氢氧化钠或氢氧化钾;优选的，所述碱 为氢氧化钠。
[0048] 与现有技术相比，本发明具有以下技术优势：
[0049] -、现有技术制备帕布昔利布的方案为直接使用大大过量的强酸进行无选择性的 重排及脱保护反应。虽可以缩短反应的步骤，但需对化合物D或帕布昔利布或其盐进行多次 结晶及纯化。精制纯化化合物D不但本身造成化合物D损失，还导致化合物D制备过程中产生 的化合物E(约占5-15% )被当成杂质去除。由于帕布昔利布为难溶性药物，精制纯化困难。 从而导致最终的总收率大幅下降及操作过程增多。实际未达到减少反应操作的目的。而本 发明设计的新的合成路线，以化合物D为原料，先选择性进行烯基醚的重排反应，获得化合 物E，必要时对化合物E进行纯化，获得高纯度的化合物E，最后在酸性条件下脱Boc保护，无 需进一步的纯化即可获得高纯度的帕布昔利布。本发明技术方案创造性的使帕布昔利布中 间体(即化合物D)含有两个对酸都敏感的基团，将其进行分步选择性的反应，一是可以达到 合理利用化合物D中的杂质(化合物E)的目的，二是制备化合物E所采用的溶剂体系也可以 达到纯化的目的。起到的是"1 + 1>2"的效果。减轻了后续精制纯化的压力，提高了收率，也 减少了后续操作步骤。采用本发明提供的新的技术方案可以较高总收率(70-80%)获得帕 布昔利布。比本发明人实施现有技术方案制备化合物A的总收率要高15-20%。
[0050] 二、现有技术方案未有对化合物E纯化或获得高纯度化合物E的方法。本发明人通 过选择性反应，对获得的化合物E进行溶解度试验，发现化合物E常温或者100°C以内，在试 验室或工业化生产中常见有机溶剂，包括甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，丙酮，乙腈，四氢呋 喃，乙酸乙酯，二氯甲烷，甲苯，乙酸，甲酸等都有较好的溶解度。从而为化合物E的精制纯化 提供了广泛的选择及降低了纯化的难度。并且经历重排反应后，化合物E的极性比化合物D 要稍微大一些，从理论上看，化合物E与杂质E1、E2、E3(极性)溶解度差异被拉大，也更有利 于进行重结晶纯化。
[0051] 三、现有技术方案制备帕布昔利布的过程中，为解决帕布昔利布游离碱溶解度低， 难于精制纯化的缺点。为采用帕布昔利布与相应的酸根成盐的方式进行间接精制。效果不 是很理想且溶剂使用量大，收率低。而本发明制备获得的化合物E，由于对酸更敏感的基团 烯基醚已完成重排。而Boc保护基对一些PKa值较大的酸，可以耐受。因此化合物E不但可以 采用以上溶剂进行重结晶，也可以使用有机酸或者有机酸与上述溶剂的混合体系，即可以 通过改变重结晶溶剂的pH值，已达到更好的去除杂质的目的，同时由于酸的PKa较大，化合 物E并未与有机酸成盐。而对化合物D进行纯化则会可能会发生重排反应。其纯化效果与纯 化化合物E效果比较，劣势是显而易见的。
[0052]四、本发明提供的技术方案，全程未使用到高浓度的强酸，强碱等腐蚀性液体，所 有操作条件不管在试验室还是规模