一种以肌苷为原料合成2,6-二氯嘌呤核苷的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及2, 6-二氯嘌呤核苷的合成方法，具体涉及一种以肌苷为原料合成 2, 6-二氯嘌呤核苷的方法。
【背景技术】
[0002] 2, 6-二氯嘌呤核苷具有显著的抗肿瘤及抗病毒药物活性，尤其对治疗由支原体引 起的感染具有较好的疗效。同时，它还是一种用途广泛的医药中间体，用于合成一系列具有 良好药理活性的核苷类物质，如抗癌药物2-氯腺苷、腺苷A3受体激动剂等。故2, 6-二氯 嘌呤核苷的合成具有重要的意义。
[0003] 目前，文献报道的2, 6-二氯嘌呤核苷的合成方法主要有：1、缩合法。如Schaefe 等[4]用2, 6-二氯嘌呤的汞盐与1-氯-2, 3, 5-三苯甲酰基核糖缩合，得到的中间体脱保护 得到2, 6-二氯嘌呤核苷。申艳红等在SnClJf化下，2, 6-二氯嘌呤和四乙酰核糖缩合，得到 的中间体脱除乙酰基得到2, 6-二氯嘌呤核苷（申艳红，刘启宾，李淑君，渠桂荣.2, 6-二 氯嘌呤核苷的合成工艺研究·精细化工中间体，2007, 37:35-37.)。这些方法的缺点是： (1) 2, 6-二氯嘌呤的价格较高，制备步骤多；（2)重金属催化剂汞盐或SnCl4毒性大、易残 留、环境污染大。2、半合成法。该方法使用已有的核苷类化合物，通过官能团转化得到目标 产物。使用的核苷类化合物有2-氨基-6-氯嘌呤核苷和2-氯基-6-羟基-2, 3, 5-三乙 酰-嘌呤核苷。前者需要使用易爆炸的重氮化步骤，后者合成步骤多，价格较高。
[0004] 所以，已报道的合成2, 6-二氯嘌呤核苷（市场价约20000元/Kg)的方法原料成 本高、合成工艺复杂，限制了生产规模的扩大。
【发明内容】
[0005] 为了解决现有技术的不足，本发明以廉价的肌苷（市场价100元/Kg)为原料，经 过简单的化学转化，以4步和63%的总收率得到目标产物。
[0006] 本发明的技术方案是：一种以肌苷为原料合成2, 6-二氯嘌呤核苷的方法，其特征 在于，以廉价的肌苷为原料，制得6-氯三乙酰嘌呤核苷；继而进行硝化反应，在2位引入硝 基得到2-硝基_6_氯二乙酰噪呤核苷；最后在被氯化氢气体饱和的乙醇溶液中，完成脱除 乙酰基和硝基氯代两步反应，得到2, 6-二氯嘌呤核苷。
[0007] 本发明的进一步改进包括：
[0008] 2-硝基-6-氯三乙酰嘌呤核苷的合成步骤包括：四丁基硝酸铵溶解于无水二氯 甲烷中，冷却至〇°C，加入三氟甲磺酸酐，搅拌20分钟，加入6-氯三乙酰嘌呤核苷，保持在 〇°C，反应5小时，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次，收 集有机相，干燥，减压除去溶剂，得到淡黄色油状物，即得。
[0009] 2-硝基-6-氯三乙酰嘌呤核苷的合成步骤包括：四丁基硝酸铵（10.lg，33.Ommol) 溶解于50mL无水二氯甲烧中，冷却至0°C，加入三氟甲磺酸酐（4. 6mL, 33.Ommol)，搅拌20 分钟，加入6-氯三乙酰嘌呤核苷（9.lg，22mmol)，保持在0°C，反应5小时，加入100mL饱和 碳酸氢钠溶液，搅拌，分出有机相，水相用20mL二氯甲烷萃取两次，收集有机相，干燥，减压 除去溶剂，得到淡黄色油状物，即得。
[0010] 2, 6-二氯嘌呤核苷的合成步骤包括：2_硝基-6-氯三乙酰嘌呤核苷加入到饱和的 被氯化氢气体饱和的乙醇溶液中，室温搅拌，反应10小时，减压除去溶剂，得到的粘稠物质 用无水乙醇重结晶，即得到2, 6-二氯嘌呤核苷。
[0011] 2,6-二氯嘌呤核苷的合成步骤包括：2_硝基-6-氯三乙酰嘌呤核苷（4.6g， lOmmol)加入到20mL饱和的被氯化氢气体饱和的乙醇溶液中，室温搅拌，反应10小时，减压 除去溶剂，得到的粘稠物质用无水乙醇重结晶，即得到2, 6-二氯嘌呤核苷。
[0012] 所述的硝化反应为三氟甲磺酸酐和四丁基硝酸铵反应后形成的N02+。
[0013] 所述的硝化反应为三氟甲磺酸酐和四甲基硝酸铵反应后形成的N02+。
[0014] 这种方法原料易得，工艺简便，总收率较高，成本低，易放大，避免使用价格昂贵的 试剂和有毒有害的重金属催化剂，且反应规模扩大到200g规模时，收率无明显下降。本发 明为2, 6-二氯嘌呤核苷的合成提供了一条新的合成途径，具有潜在的应用前景，为规模化 生产奠定了基础。合成路线如下：
[0015]
【具体实施方式】
[0016] 下面结合实施例对本发明做详细说明。
[0017] 实施例1
[0018] -种以肌苷为原料合成2, 6-二氯嘌呤核苷的方法，其特征在于，以廉价的肌苷为 原料，制得6_氣二乙醜噪吟核昔；继而进彳丁硝化反应，在2位引入硝基得到2_硝基_6_氣 三乙酰嘌呤核苷；最后在被氯化氢气体饱和的乙醇溶液中，完成脱除乙酰基和硝基氯代两 步反应，得到2, 6-二氯嘌呤核苷。
[0019] 实施例2
[0020] 本发明合成路线如下：
[0023] 6-氯三乙酰嘌呤核苷（3)的合成
[0024] 根据文献（周乐，史远刚，王建辰.6-氯-9-β-D-咲喃核糖噪呤的合成.化学通 报，1996, 5:31-32.)合成，产物iNMR数据与文献报道相符。
[0025] 2-硝基-6-氯三乙酰嘌呤核苷（4)的合成
[0026] 四丁基硝酸铵（10.lg，33.Ommol)溶解于无水二氯甲烧（50mL)中，冷却至0°C，加 入三氟乙酸酐（4. 6mL，33.Ommol)，搅拌20分钟，加入新制备的6-氯三乙酰嘌呤核苷（3， 9.lg，22mmol)，保持在0°C，反应5小时，加入饱和碳酸氢钠溶液（100mL)，搅拌，分出有机 相，水相用无水二氯甲烷（20mL)萃取两次，收集有机相，干燥，减压除去溶剂，得到淡黄色 油状物，即为目标产物4,收率81%。
[0027] 2, 6-二氯嘌呤核苷（1)的合成
[0028] 2-硝基-6-氯三乙酰噪呤核苷（4,4. 6g，lOmmol)加入到饱和的被氯化氢气体饱和 的乙醇溶液（20mL)中，室温搅拌，反应10小时，减压除去溶剂，得到的粘稠物质用无水乙醇 重结晶，即得到2, 6-二氯嘌呤核苷，收率82%。
[0029] 硝基来源
[0030]