羧酸化合物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体为羧酸化合物及其药学上可接受的盐、前药、和溶 剂化物及其制备方法，包含这些物质的药物组合物以及其用途。
【背景技术】
[0002] 尿酸是饮食和人体内部嘌呤代谢的最终产物。在人体内的环境中（pH7. 4, 37 度），尿酸是主要以尿酸钠盐的形式存在于血液中，正常人血清的尿酸值一般低于6mg/ dL。当血清中的尿酸超过 7mg/dL时（Shi,etal，Nature2003, 425:516-523)，尿酸钠盐 就以结晶析出沉淀在关节和身体的其他部份而引起痛风，尿结石，肾结石等疾病。有痛 风的病人通常伴随着其他的并发症，包括高血压，糖尿病，高脂血症，脂代谢异常，动脉粥 样硬化，肥胖，代谢病，肾病，心血管病和呼吸系统疾病等（Rock,et.al.，NatureReviews Rheumatology2013, 9:13-23)。在2002年，日本科学家Endou团队报道了阴离子转运通道 蛋白URAT1是负责尿酸在肾脏重吸收的主要蛋白，他们同时发现有URAT1基因突变（导 致该蛋白合成中断，引起非功能性蛋白）的人中的血尿酸只有正常人的十分之一（Enomoto et.al.，Nature2002417:447-452)。这些人类遗传学的发现证明了肾脏的URAT1阴离子转 运蛋白对尿殹的血浓度起了非常重要的作用，并说明URAT1是一个很好的针对降低血液尿 酸的药物的特异靶点。
[0003] 治疗血尿酸升高而引起的痛风及其并发症的主要目标是降低血液尿酸至低于 6mg/dL,主要方法有1)抑制尿酸的生成，如抑制黄嘌呤氧化酶（Xanthineoxidase)的药 物别嘌呤醇（allopurinol),非布索坦（febuxostat) ;2)抑制尿酸的重吸收，如抑制肾脏 URAT1阴离子转运通道蛋白的药物苯澳马隆（benzbromarone)和丙磺舒（probenecid)和正 在临床研发中的lesinurad。
[0004] 除了URAT1外，肾脏还有其他一些阳离子转运通道蛋白，如Glut9和0AT4等也被 发现能够将尿酸从肾小管中重吸收回血液。在人体中肾脏是尿酸的主要排泄途经（70%)， 肠道系统（通过ABCG2等）担负着30 %左右的尿酸排泄（Sakurai,et.al.，Current OpinioninNephologyandHypertension2013, 22:545-550)〇
[0005]人尿酸盐阴离子转运体（humanurateaniontransporterl，hURATl)，为阴离子 转运体家族中的一员，位于肾近曲小管上皮细胞表面管腔侧，主要参与尿酸在肾近曲小管 的重吸收。URAT1通过细胞内的单价阴离子与管腔中的尿酸交换完成对尿酸的重吸收和少 量分泌。位于肾近曲小管还有阴离子转运通道蛋白0AT4,它和URAT1有42%相似性（蛋白 氨基酸）。所以强有力的URAT1抑制剂通常对0AT4和其他一些阴离子转运通道蛋白也会有 抑制。
[0006]目前临床使用的降血液尿酸的药物都存在一些副作用，如别嘌呤醇 (allopurinol)在一些人群中存在有生命危险的高敏性反应，非布索坦（febuxostat)有心 血管副作用，而苯澳马隆有肝脏毒性，已经被赛诺菲从一些市场上收回。因此，寻找新型高 效低毒性的降低血液尿酸的药物刻不容缓，并具有重大临床意义和应用前景。
[0007] 现有技术中已有关于硫代乙酸盐化合物的报道，例如CN102939279A中报道 了一类苯基硫代乙酸盐化合物，CN103068801A中报道了一类硫代乙酸盐化合物，其中 CN103068801A中的硫代乙酸盐化合物本质上是将CN102939279A的化合物的母核中苯基的 碳用1至4个N原子代替而得到。
[0008] 鉴于目前市场上的痛风治疗药物种类十分有限，研制高效低毒的抗痛风药物具有 重要意义。
【发明内容】
[0009] 根据本发明的一个方面，本发明的一个目的是设计并合成一种羧酸化合物，及其 药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。
[0010] 根据本发明的另一个方面，本发明的再一个目的是提供所述羧酸化合物，及其药 学上可接受的盐、前药和溶剂化物的制备方法。
[0011] 根据本发明的另一个方面，本发明的再一个目的是提供所述羧酸化合物，及其药 学上可接受的盐、前药和溶剂化物在制备以URAT1为靶点的促尿酸排泄药物中的用途。
[0012] 根据本发明的另一个方面，本发明的再一个目的是提供一种包含选自所述羧酸化 合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物中的一种或多种的药物组合物。
[0013] 根据本发明的所述羧酸化合物由以下化学式I表示：
[0014][化学式I]
[0015]
[0016]其中，
[0017]X为C或N;
[0018]Y、W和Z分别独立地为C或N;
[0019]A为S、N、S02、0 或不存在；
[0020] Q为取代或未取代的C1-6的直链或支链的亚烷基、取代或未取代的C3-6的亚环 烷基、取代或未取代的C6-12的亚芳基，其中取代基为-CD3、C1-6的烷基、C3-6的环烷基、 C3-6的亚环烷基或卤素；
[0021] Μ为H、Na、K、Ca或C1-4 烷基；
[0022] R1、R2和R3各自独立地为氢、卤素或不存在；
[0023]Ra和Rb各自独立地为氢、C1-6的烷基或者相互连接成取代或未取代的C6-10的芳 香环结构，其中所述取代的C6-10的芳香环结构中的取代基为卤素、C1-3的烷基或C1-3的 烷氧基；
[0024]IT为-CN、羧基、羟基取代或未取代的C1-6烷基、羟基取代或未取代的C3-6环烷 基、羟基取代或未取代的包含1至3个选自0、S和N的杂原子的三元至六元杂环烷基。
[0025] 优选地，
[0026]X为C或N;
[0027] Y、W和Z分别独立地为C或N ;
[0028]A为S、N、S02、0 或不存在；
[0029]Q为取代或未取代的C1-3的直链或支链的亚烷基、取代或未取代的C3-5的亚环烷 基、苯基，其中取代基为-⑶3、Cl-3的烷基、C3-5的环烷基、C3-5的亚环烷基或选自氟、氯、 溴和碘的卤素；
[0030]Μ为H、Na、K、Ca或C1-4 烷基；
[0031]R1、!?2和R3各自独立地为氢、卤素或不存在；
[0032] Ra和Rb各自独立地为氢、C1-3的烷基或者相互连接成取代或未取代的苯环结构， 其中所述取代的苯环结构中的取代基为卤素、C1-3的烷基或C1-3的烷氧基；
[0033]IT为-CN、羧基、羟基取代或未取代的C1-3烷基、羟基取代或未取代的C3-5环烷 基、羟基取代或未取代的包含1至3个选自0、S和N的杂原子的三元至五元杂环烷基。
[0034] 更优选地，
[0035]X为C或N;
[0036]Y、W和Z分别独立地为C或N ;
[0037]A为S、N、S02、0 或不存在；
[0038]Q为取代或未取代的C1-3的直链或支链的亚烷基、
s (顺式或反式：
顺式或反式）、
苯基，其中取代基为甲基、 乙基、丙基、-⑶3、C3-5的环烷基、C3-5的亚环烷基或氟；
[0039]Μ为Η ;
[0040]R1、R2和R3各自独立地为氢、卤素或不存在；
[0041]Ra和Rb各自独立地为氢或者相互连接成苯环；
[0042]Re为-CN、羧基、甲基、乙基、丙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、环丙基、环丁基、羟基取 代的环丙基、羟基取代的环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、羟基取代的氧杂环丙基或羟基 取代的氧杂环丁基。
[0043]进一步优选地，
[0044]X为C或N;
[0045] Y、W和Z分别独立地为C或N ;
[0046]A为S;
[0047] Q为取代或未取代的亚乙基、亚丙基、亚异丙基
(顺式或反式）、
（顺式或反式）、
苯基，其中取代基为甲基、 乙基、丙基、-cd3、环丙基、环丁基、环戊基、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基或氟；
[0048]Μ为Η ;
[0049]R1、R2和R3各自独立地为氢、卤素或不存在；
[0050] Ra和Rb各自独立地为氢或者相互连接成苯环；
[0051]Re为-CN、羧基、甲基、乙基、丙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、环丙基、环丁基、羟基取 代的环丙基、羟基取代的环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、羟基取代的氧杂环丙基或羟基 取代的氧杂环丁基。
[0052] 在一个实施方式中，根据本发明的所述羧酸化合物由以下化学式II表示：
[0053][化学式II]
[0054]
[0055]其中，
[0056]X为C或N;
[0057] Y、W和Z分别独立地为C或N ;
[0058]A为S、N、S02、0 或不存在；
[0059]Q为取代或未取代的C1-6的直链或支链的亚烷基、取代或未取代的C3-6的亚环 烷基、取代或未取代的C6-12的亚芳基，其中取代基为-CD3、C1-6的烷基、C3-6的环烷基、 C3-6的亚环烷基或卤素；
[0060]Μ为H、Na、K、Ca或C1-4 烷基；
[0061]R1、!?2和R3各自独立地为氢、卤素或不存在；
[0062]Ra和Rb各自独立地为氢、C1-6的烷基或者相互连接成取代或未取代的C6-10的芳 香环结构，其中所述取代的C6-10的芳香环结构中的取代基为卤素、C1-3的烷基或C1-3的 烷氧基；
[0063]IT为-CN、羧基、羟基取代或未取代的C1-6烷基、羟基取代或未取代的C3-6环烷 基、羟基取代或未取代的包含1至3个选自0、S和N的杂原子的三元至六元杂环烷基。
[0064] 优选地，
[0065]X为C或N;
[0066] Y、W和Z分别独立地为C或N ;
[0067] A为S、N、S02、0 或不存在；
[0068]Q为取代或未取代的C1-3的直链或支链的亚烷基、取代或未取代的C3-5的亚环烷 基、苯基，其中取代基为-⑶3、Cl-3的烷基、C3-5的环烷基、C3-5的亚环烷基或选自氟、氯、 溴和碘的卤素；
[0069]Μ为H、Na、K、Ca或C1-4 烷基；
[0070]R1、R2和R3各自独立地为氢、卤素或不存在；
[0071]Ra和Rb各自独立地为氢、C1-3的烷基或者相互连接成取代或未取代的苯环结构， 其中所述取代的苯环结构中的取代基为卤素、C1-3的烷基或C1-3的烷氧基；
[0072]IT为-CN、羧基、羟基取代或未取代的C1-3烷基、羟基取代或未取代的C3-5环烷 基、羟基取代或未取代的包含1至3个选自0、S和N的杂原子的三元至五元杂环烷基。
[0073] 更优选地，
[0074]X为C或N;
[0075] Y、W和Z分别独立地为C或N ;
[0076]A为S、N、S02、0 或不存在；
[0077] Q为取代或未取代的C1-3的直链或支链的亚烷基、
(顺式或反式）、 （顺式或反式） 苯基，其中取代基为甲基、 、 、. 乙基、丙基、-⑶3、C3-5的环烷基、C3-5的亚环烷基或氟；
[0078]Μ为Η ;
[0079]R1、R2和R3各自独立地为氢、卤素或不存在；
[0080] Ra和Rb各自独立地为氢或者相互连接成苯环；
[0081]Re为-CN、羧基、甲基、乙基、丙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、环丙基、环丁基、羟基取 代的环丙基、羟基取代的环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、羟基取代的氧杂环丙基或羟基 取代的氧杂环丁基。
[0082] 进一步优选地，
[0083]X为C或N;
[0084]Y、W和Z分别独立地为C或N ;
[0085]A为S;
[0086]Q为取代或未取代的亚乙基、亚丙基、亚异丙基、
(顺式或反式 （顺式或反式） 苯基，其中取代基为甲基、 \ 乙基、丙基、-cd3、环丙基、环丁基、环戊基、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基或氟；
[0087]Μ为Η ;
[0088]R1、R2和R3各自独立地为氢、卤素或不存在；
[0089] Ra和Rb各自独立地为氢或者相互连接成苯环；
[0090]Re为-CN、羧基、甲基、乙基、丙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、环丙基、环丁基、羟基取 代的环丙基、羟基取代的环丁基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、羟基取代的氧杂环丙基或羟基 取代的氧杂环丁基。
[0091] 根据本发明的另一实施方式，根据本发明的所述羧酸化合物选自以下具体化合物 1至41中：
[0092]
、
OH .、 ? Λ
[0095] 在本发明中，对本发明化合物的药学上可接受的盐没有具体限制，只要其能够在 药学上被接受即可，非限制性地包括，但不限制于，铵盐、碱金属盐和碱土金属盐，例如铵 盐、钠盐、钾盐、钙盐等。
[0096] 本发明也包括经同位素标记的本发明的化合物，若非一或多个原子由具有与自然 界常见的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代的情况外，否则该经同位 素标记的化合物与本文所述的彼等化合物相同。可并入本发明化合物的同位素的实例包括 氢、碳、氮、氧、氟及氯的同位素，诸如 2H、3H、13C、14C、15N、1S0、170、1SF及36C1。
[0097] 本发明的某些经同位素标记的化合物（例如，经3H及14C标记的化合物）可用于 化合物及/或基质组织分布的鉴定中。氚化（即3H)及碳_14(即14C)同位素因其制备及 检测方便而为尤其较佳。此外，经诸如氘（即2H)的较重同位素取代可提供由更高代谢稳 定性（例如，增加活体内半衰期或减少剂量需求）所引起的某些治疗益处，且因此可优选用 于某些状况中。本发明的经同位素标记的化合物通常可通过与下文的流程及/或实施例中 所揭示的彼等程序类似的下列程序，通过用经同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂 来制备。
[0098] 在本发明中，对本发明化合物的前药没有具体限制，只要其在生物体内能够代谢 成本发明化合物即可，非限制性地包括酯等，例如甲酯、乙酯等。
[0099] 根据本发明的再一个目的提供了所述羧酸化合物、及其药学上可接受的盐、前药 和溶剂化物的制备方法，所述方法包括：
[0100] 反应式一：
[0101]
[0102] 步骤1 :将起始反应物1-1溶于二氧六环中，加入醋酸钾，加入双联频哪醇硼酸酯 (B2 (pin) 2)，加入钯催化剂[1，1'_双（二苯基磷）二茂铁]二氯化钯，升温反应至反应完 全。反应液冷却，加入冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗。有机相用 硫酸钠干燥后旋干柱层析得化合物（1-2)。
[0103] 步骤2 :将3-溴-4-氯吡啶或2-溴-1-氯苯溶于二甲基甲酰胺和水中，一次加入 步骤1中得到的化合物（1-2)、碳酸钠、钯催化剂[1，Γ-双（二苯基磷）二茂铁]二氯化 钯，之后升温反应。反应液冷却，冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸 钠干燥后旋干柱层析得化合物（1-3)。
[0104] 步骤3 :将步骤2中得到的化合物（1-3)溶于二甲基甲酰胺中，加入硫化钠，升温 反应，降至室温后加入无水碳酸钾，根据最终产物结构加入相应的反应物（
升温 继续反应至反应完全。反应液冷却，冰水中淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠 干燥，过滤，旋干后得化合物（1-4)。粗品直接投下一步。
[0105] 步骤4:步骤3中得到的化合物（1-4)，氢氧化锂，四氢呋喃和水室温反应过夜。浓 缩除去四氢呋喃，水相用二氯甲烷萃取，收集水相。水相用2Ν的盐酸调节体系ΡΗ值为4~ 5,水相用二氯甲烷萃取。有机相合并干燥后旋干，制备得到最终化学式（1-5)的化合物。
[0106] 反应式二：
[0107]
123 化合物（1-3)，根据最终产物结构加入相应的反应物4
U苯酚，升温 反应过夜。然后，将反应液降至室温，加入乙醚，过滤。滤饼用反相制备色谱纯化得到最终 产物（2-1)。 2 反应式三： 3
[0111] 步骤1 :3-溴吡啶-4-醇或邻溴苯酚（3-1)溶于四氢呋喃中，在0°C氮气保护下依 次加入根据最终产物结构加入相应的反应彳
三苯基膦，偶氮二甲酸二乙酯，升 至室温反应，反应液直接浓缩，硅胶制备板纯化得到化合物（3-2)。
[0112] 步骤2 :将得到的化合物（3-2)，碳酸钠水溶液，化合物（1-2)，四（三苯基膦）钯 (0)加入到二氧六环,加热到80°C反应12h。之后将反应液降至室温，向反应液中加入乙酸 乙酯，用水和食盐水萃洗。有机相干燥，过滤，浓缩，硅胶制备板纯化得到化合物（3-3)。
[0113] 步骤3 :化合物（3-3)，氢氧化锂或氢氧化钠加入到四氢呋喃/水中，室温反应小 时。之后用浓盐酸调节反应液pH,向反应液中加入乙酸乙酯，用水和食盐水萃洗。有机相干 燥，过滤，浓缩，硅胶制备板纯化得到化合物（3-4)。
[0114] 反应式四：
[0115]
[0116] 步骤1 :将起始反应物4-1溶于二氧六环中，加入醋酸钾，加入双联频哪醇硼酸酯 (B2 (pin) 2)，加入钯催化剂[1，1'_双（二苯基磷）二茂铁]二氯化钯，升温反应至反应完 全。反应液冷却，加入冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相合并后用饱和食盐水洗。有机相用 硫酸钠干燥后旋干柱层析得化合物（4-2)。
[0117] 步骤2 :将3-溴-4-氯吡啶或2-溴-1-氯苯溶于二甲基甲酰胺和水中，一次加入 步骤1中得到的化合物（4-2)、碳酸钠、钯催化剂[1，Γ-双（二苯基磷）二茂铁]二氯化 钯，之后升温反应。反应液冷却，冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸 钠干燥后旋干柱层析得化合物（4-3)。
[0118] 步骤3 :将步骤2中得到的化合物（4-3)溶于二甲基甲酰胺中，加入硫化钠，升温 反应，降至室温后加入无水碳酸钾，根据最终产物结构加入相应的反应彩
升温 继续反应至反应完全。反应液冷却，冰水中淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用