一种制备卡格列净及其中间体的方法及所述中间体的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物领域，尤其涉及一种制备卡格列净及其中间体的方法及所述中间 体。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一种因体内胰岛素绝对或相对不足所导致的一系列临床综合症。糖尿病 的主要临床表现为多饮、多尿、多食、体重下降、血糖高和尿液中含有葡萄糖等。糖尿病主要 分为I型糖尿病和II型糖尿病，其中，I型糖尿病一般是由于可产生胰岛素的β细胞遭到 自体免疫系统破坏导致的；II型糖尿病是由于组织细胞的胰岛素抵抗、β细胞功能衰退或 其他多种原因引起的。目前，对于II型糖尿病的治疗主要是通过饮食控制，同时配合使用 降糖药物。
[0003] 卡格列净是一种用于治疗成年患者II型糖尿病的口服药物，卡格列净可以抑制 SGLT(葡萄糖转运蛋白），使肾小管中的葡萄糖不能重吸收进入血液中，从而降低血糖浓 度。专利W02010043682公开一种卡格列净的制备方法，具体反应路线如下：
[0004]
[0005] 该方法采用溴代葡萄衍生物为原料，经过亲核取代、上保护和去保护几个反应过 程得到目标产物。由于溴代葡萄糖衍生物的价格较贵，反应活性较差，因此导致采用该方法 生产卡格列净的成本较高。
[0006] 专利W02009035969公开了一种卡格列净的制备方法，具体反应路线如下：
[0007]
[0008] 该方法采用TMS(四甲基硅烷）保护的葡萄糖酸内酯为原料进行反应，依次经亲核 取代、去TMS、还原，得到卡格列净粗产品，然后卡格列净粗产品经过乙酰基保护和去乙酰基 保护后得到最终产品。相比于溴代葡萄糖衍生物，葡萄糖酸内酯的价格较便宜，反应活性较 高，因此该方法可以在一定程度上降低生产成本，但该方法需要对卡格列净粗产品进行乙 酰基保护和去乙酰基保护，反应路线较为复杂。
【发明内容】
[0009] 有鉴于此，本发明的目的在于提供一种制备卡格列净及其中间体的方法及所述中 间体。本发明提供的卡格列净制备方法反应路线简单，制得的卡格列净纯度高。
[0010] 本发明提供了一种卡格列净的制备方法，包括以下步骤：
[0011] 式（I)所示结构化合物进行脱苄基反应，得到卡格列净；
[0012]
[0013]优选的，所述式（I)所示结构化合物在H2和有机溶剂存在下进行脱苄基反应。
[0014]优选的，所述式（I)所示结构化合物在溴化氢的醋酸溶液中进行脱苄基反应。
[0015] 优选的，所述溴化氢的醋酸溶液中溴化氢的浓度为10~30wt%。
[0016] 优选的，所述式（I)所示结构化合物按照以下步骤制备得到：
[0017] 式（II)所示结构化合物在还原剂存在下进行还原反应，得到式（I)所示结构化合 物；
[0018]
[0019] 式（II)中，R选自氢或甲基。
[0020] 优选的，所述还原剂为三乙基硅烷和三氟化硼乙醚。
[0021] 优选的，所述R为氢，式（II)所示结构化合物按照以下步骤制备得到：
[0022] 2- (2-甲基-5-卤苄基）-5- (4-氟苯）噻吩和2, 3, 4, 6-四-0-苄基-D葡萄糖酸 内酯混合，进行反应，得到式（II)所示结构化合物。
[0023] 优选的，所述R为甲基，式（II)所示结构化合物按照以下步骤制备得到：
[0024] 2- (2-甲基-5-卤苄基）-5- (4-氟苯）噻吩、2, 3, 4, 6-四-0-苄基-D葡萄糖酸内 酯和甲磺酸混合，进行反应，得到式（II)所示结构化合物。
[0025] 本发明提供了具有式（I)结构的卡格列净中间体；
[0026]
[0027] 本发明提供了一种卡格列净中间体的制备方法，包括：
[0028] 式（II)所示结构化合物在还原剂存在下进行反应，得到式（I)所示结构的卡格列 净中间体；
[0029]
[0030] 式（II)中，R选自氢或甲基。
[0031] 与现有技术相比，本发明提供了一种制备卡格列净及其中间体的方法及所述中间 体。本发明提供的卡格列净的制备方法，包括以下步骤：式（I)所示结构化合物进行脱苄基 反应，得到卡格列净。本发明提供的制备方法反应路线简单，中间体无需纯化，制品纯度和 收率高。实验结果表明，采用本发明提供的方法制备卡格列净时，产品收率大于88%，纯度 大于99. 5%。
【具体实施方式】
[0032] 下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例 仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通 技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范 围。
[0033] 本发明提供了一种卡格列净的制备方法，包括以下步骤：
[0034] 式（I)所示结构化合物进行脱苄基反应，得到卡格列净；
[0035]
[0036] 本发明中，式（I)所示结构化合物进行脱苄基反应，得到卡格列净。所述式（I)所 示结构化合物优选按照以下步骤制备得到：
[0037] 式（II)所示结构化合物在还原剂存在下进行还原反应，得到式（I)所示结构化合 物；
[0038]
[0039] 式（II)中，R选自氢或甲基。
[0040] 所述式（II)所示结构化合物具有式（II-I)或式（II-II)结构；
[0041]
[0042] 在本发明中，式（II)所示结构化合物在还原剂存在下进行还原反应，得到式（I) 所示结构化合物。所述式（Π)所示结构化合物的R为氢时，式（II)所示结构化合物为式 (Π-Ι)结构；R为甲基时，式（II)所示结构化合物为式（II-II)结构。
[0043] 在本发明中，式（II)所示结构化合物的R为氢时，即式（II-I)所示结构化合物， 优选按照以下步骤制备得到：
[0044] 2-(2-甲基-5-卤苄基）-5-(4-氟苯）噻吩和2, 3, 4,6_四-0-苄基-D葡萄糖 酸内酯混合，进行反应，得到式（Π-I)所示结构化合物。其中，所述2-(2-甲基-5-卤苄 基）-5-(4-氟苯）噻吩的结构如式（III)所不：
[0045] A
[0046] 式（III)中，X为卤素，优选为溴或碘。
[0047] 所述2, 3, 4, 6-四-0-苄基-D葡萄糖酸内酯的结构如式（IV)所示：
[0048]
[0049] 所述2- (2-甲基-5-卤苄基）-5- (4-氟苯）噻吩和2, 3, 4, 6-四-0-苄基-D葡萄 糖酸内酯的摩尔比优选为1:1~2，更优选为1:1~1. 5。本发明中，所述2- (2-甲基-5-卤 苄基）-5- (4-氟苯）噻吩和2, 3, 4, 6-四-0-苄基-D葡萄糖酸内酯优选在正丁基锂、有机溶 剂和保护气体存在下进行反应。所述有机溶剂优选为四氢呋喃和/或甲苯。所述保护气体 优选为氦气。所述2-(2-甲基-5-齒苄基）-5-(4-氟苯）噻吩和2, 3, 4, 6-四-〇-苄基-D 葡萄糖酸内酯在正丁基锂、有机溶剂和保护气体存在下进行反应的过程具体为：
[0050] 在保护气体气氛中，2-(2-甲基-5-卤苄基）-5-(4-氟苯）噻吩、正丁基锂和有机 溶剂混合，得到2- (2-甲基-5-卤苄基）-5- (4-氟苯）噻吩混合液。所述2- (2-甲基-5-卤 苄基）-5-(4-氟苯）噻吩、正丁基锂和有机溶剂的用量比优选为200~300 (mol) :200~ 400 (mol) :250 ~500 (L)，更优选为 250 ~280 (mol) :250 ~370 (mol) :300 ~450 (L)。所 述混合的方式优选为：首先将2- (2-甲基-5-卤苄基）-5- (4-氟苯）噻吩和有机溶剂混合， 得到2-(2-甲基-5-卤苄基）-5-(4-氟苯）噻吩的有机溶剂溶液。所述2-(2-甲基-5-卤 苄基）-5- (4-氟苯）噻吩和有机溶剂混合过程中，混合体系温度优选为-50~-90°C，更优 选为-70~-80°C。然后将正丁基锂与2-(2-甲基-5-卤苄基）-5-(4-氟苯）噻吩的有机 溶剂溶液混合，得到2-(2-甲基-5-卤苄基）-5-(4-氟苯）噻吩混合液。所述正丁基锂与 2-(2-甲基-5-卤苄基）-5-(4-氟苯）噻吩的有机溶剂溶液混合的方式优选为：将正丁基 锂加入2-(2-甲基-5-卤苄基）-5-(4-氟苯）噻吩的有机溶剂溶液中。所述正丁基锂加入 的方式优选为滴加。在正丁基锂与2-(2-甲基-5-卤苄基）-5-(4-氟苯）噻吩的有机溶剂 溶液混合的过程中，混合体系的温度优选为低于_40°C，更优选为-80~-40°C。混合完毕 后，混合体系优选进行静置。所述静置的时间优选为0.5~5h，更优选为0.5~2h。所述 静置的温度优选为-50~_90°C，更优选为-70~-80°C。
[0051] 2, 3, 4, 6-四-0-苄基-D葡萄糖酸内酯和有机溶剂混合，得到2, 3, 4, 6-四-0-苄 基-D葡萄糖酸内酯的有机溶剂溶液。所述2, 3, 4, 6-四-0-苄基-D葡萄糖酸内酯和有机 溶剂的用量比优选为250~370 (mol) :200~400 (L)，更优选为250~370 (mol) :250~ 300(L)〇
[0052] 在保护气体气氛中，将上述静置后的2-(2-甲基-5-卤苄基）-5-(4-氟苯）噻吩 混合液和2, 3, 4, 6-四-0-苄基-D葡萄糖酸内酯的有机溶剂溶液混合进行反应。所述混 合的方式优选为：将2, 3, 4, 6-四-0-苄基-D葡萄糖酸内酯的有机溶剂溶液加入2-(2-甲 基-5-卤苄基）-5- (4-氟苯）噻吩混合液中。所述2, 3, 4, 6-四-0-苄基-D葡萄糖酸内酯 的有机溶剂溶液加入的方式优选为滴加。优选在滴加过程中对混合体系进行搅拌。混合过 程中，混合体系的温度优选为-50~_90°C，更优选为-70~-80°C。混合完毕后，将混合体 系的温度恢复至室温，然后保持室温条件反应1~5h，优选为2~4h。
[0053] 反应结束后，淬灭，得到反应产物溶液。所述淬灭的溶液优选为饱和Na