依匹哌唑的制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及用于治疗精神分裂症药物依匹哌唑（Brexpiprazole)的一种制备方 法。
【背景技术】
[0002] 依匹哌唑（Brexpiprazole)由大冢制药和灵北公司共同开发的多巴胺D2和5-HT2A 受体调节剂，化学名为7-[4-(4_苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)_喹啉酮，本品 可用于精神分裂症治疗和重度抑郁症的辅助治疗。
[0003]现有技术用于制备依匹哌唑的方法主要有：
[0004] CN101155804B公开了一种制备依匹哌唑的方法，如下面的方案1所示：
[0005]
[0006]此路线以4-溴苯并[b]噻吩为原料经偶联、成盐、缩合制得目标产物，但该路线中 中间体4的制备过程中生成较难除去的副产物，柱层析也不能得到高纯度4,影响终产物依 匹哌唑的质量。
[0007] CN104254530A公开了如下方案2方法：
[0008]
[0009]该方法以7-羟基-1H喹啉酮为原料，经酚羟基取代制得中间体6,中间体6再与5缩 合制得终产物。该方法中使用的化合物5，按专利（CN10 3 7 1 7 587A)方法制备，资料 (CN103717587A)显示，化合物5中含杂质1和2,且较难除去，影响后续产物质量。
[0010]
[0011] CN104447723A中还公开了另一种制备依匹哌唑的方法，如下方案3所示：
[0012]
[0013] 该方法以7-羟基_3,4_二氢-2(1H)_喹啉酮(9)为原料经酚羟基取代、缩合反应、2， 3-二氯-5，6_二氰对苯醌(DDQ)脱氢制得终产物依匹哌唑。该工艺中DDQ脱氢步骤为最后一 步，且使用了2倍当量DDQ，DDQ为剧毒品，对终产物质量有较大影响，限制了该方法的工业化 生产。
【发明内容】
[0014] 本发明的目的在于公开一种7-[4-(4_苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪）丁氧基]-2 (IH) -喹啉酮(1)的制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。
[0015] 本发明公开的用于制备7-[4-(4_苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪）丁氧基]-2(1H)_喹 啉酮(1)的方法，包括如下步骤：
[0016] (1)以7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮(6)为起始原料，与哌嗪单盐酸盐发生单取 代反应，生成中间体7-(4-哌嗪丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮盐酸盐（13);
[0017] ⑵碱性条件下，中间体13与4-氯苯并[b]噻吩（14)经催化偶联反应制得终产物1。
[0018] 反应方程式如下：
[0019]
[0020] 所述7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮(6)与哌嗪单盐酸盐的摩尔比为1:2-3,该反 应可在醇类溶剂中生成中间体13。所述的醇类溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇中的一种。
[0021] 所述化合物13和14的摩尔比为1:1-1.5,该反应可在有机溶剂中，钯催化剂存在下 生成终产物1。所述的有机溶剂选自甲苯或二甲苯中的一种;所述钯催化体系选自四（三苯 基膦）钯（〇)、醋酸钯（Π)/三苯基膦、双（三苯基膦）氯化钯（II)或双（三苯基膦）醋酸钯 (II) 。
[0022] 步骤(2)所用碱为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯中的一种。
[0023]与现有技术相比，本技术具有以下优势：
[0024] 本发明所述的7-[4-(4_苯并[b]噻吩-4-基-1-哌嗪)丁氧基]-2(1H)_喹啉酮（1)的 制备方法，具有原料易得、工艺简单、操作方便、总收率高（总收率达75%)和易于工业化生 产的优点。
【具体实施方式】[0025]实施例1
[0026] 7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮(6)的制备
[0027] 1L反应瓶中，依次加入7-羟基-1H-喹啉-2-酮(50g，0.31mol)、乙醇(500mL)和氢氧 化钠(20.88,0.37111〇1)，搅拌下加入1-溴-4-氯丁烷（1(^，0.62111〇1)。加热至回流，搅拌反应 5h。降至室温搅拌30min，过滤。滤饼机水(200mL)加入反应瓶，搅拌30min，过滤。滤饼及乙醇 (200mL)加入反应瓶，加热至回流，搅拌lh，降至室温搅拌30min，过滤，滤饼乙醇（50mL)洗 涤，真空干燥(50°C)5h，制得7-(4-氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮(6，68.8g，收率88% )JSm/z 253[M+H] +；1HNMR(400Hz,DMS0-d6)5l.86-1.98(m,4H),3.62-3.69(m,2H),4.08-4.11(t,J = 5.6Hz，2H)，6.62(dd，Ji= 8.4Hz，j2=1.6Hz，lH)，6.92(dd，Ji= 8.0Hz，j2 = 1.2Hz，lH)， 6.98(d，J= 2.4Hz，lH)，7.41(d，J= 7.6Hz，lH)，7.77(d，J= 8.4Hz，lH)，12.38(br，lH)。
[0028] 实施例2
[0029] 7-(4-哌嗪丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮盐酸盐（13)的制备
[0030] 1L反应瓶中，依次加入哌嗪(34.4g，0.4mol)、乙醇（100mL)，冰浴搅拌下，加入浓盐 酸（33.3mL，0.4mol)，控制内温低于30°C。加毕，搅拌半小时。冷至室温，滴加7-(4-氯丁氧 基)-1Η-喹啉-2-酮(6,50.48,0.2111〇1)的乙醇(4001^)溶液，升温至内温65-70°(3，搅拌反应 4_5h。加入水(300mL)降至室温，搅拌30min。过滤，滤饼乙醇/水（1 /1) (200mL)洗。所得固体 加入1!^反应瓶中，加入乙醇/水（1/1)(60〇111〇，加热至回流3〇1]1；[11，降至室温，过滤，真空干燥 (50-55°C)8h，制得7-(4-哌嗪丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮（13，63·2g，收率93·5% )JSm/z339 [M+H].;1!!NMR(400Hz，DMS〇-d6)Sl.78-1.82(m，2H)，1.87-1.93(m，2H)，2.05(br，1H)，2.37-2.45(m，4H)，2.58-2.64(m，4H)，3.62-3.66(t，J= 8.0Hz，2H)，4.06-4.09(t，J= 6.0Hz，2H)， 6.65(dd，Ji= 8.4Hz，J2 =l·6Ηζ，1Η)，6.93(dd，Ji= 8.0Hz，J2=1.2Hz，lH)，7.02(d，J= 2.4Hz，lH)，7.38(d，J= 7.6Hz，lH)，7.76(d，J= 8.4Hz，lH)，12.26(br，lH)，12.42(br，lH)。
[0031] 实施例3
[0032] 7-(4-哌嗪丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮盐酸盐（13)的制备
[0033] 1L反应瓶中，依次加入哌嗪(43g，0.5mol)、甲醇（100mL)，冰浴搅拌下，加入浓盐酸 (41.7mL，0.5mol)，控制内温低于30°C。加毕，搅拌半小时。冷至室温，滴加7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮(6，50.4g，0.2mol)的甲醇(400mL)溶液，升温至内温60-65°C，搅拌反应4-5h。 加入水(350mL)降至室温，搅拌30min。过滤，滤饼甲醇/水（l/l)(200mL)洗。所得固体加入1L 反应瓶中，加入乙醇/水（l/l)(400mL)，加热至回流30min，降至室温，过滤，真空干燥(50-55 °C) 8h，制得7-( 4-哌嗪丁氧基)-1H-喹啉-2-酮（13，64g，收率94.6 % )。
[0034] 实施例4
[0035] 7-(4-哌嗪丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮盐酸盐（13)的制备
[0036] 1L反应瓶中，依次加入哌嗪(51.6g，0.6mol)、异丙醇（100mL)，