一种医药中间体稠环二酮化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种二酮化合物的合成方法，更特别地涉及一种可用做医药中间体的 稠环二酮化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 酮类化合物因为其中的羰基具有良好的反应活性，从而是有机合成领域中的重要 合成单元和构建单元。而在药物合成领域，这具有特别重要的具体应用，可作为医药中间体 进行最终目的产物的合成。
[0003]在酮类化合物中，二酮由于具有两个羰基，从而反应位点更多，具有更好的应用价 值。也正是由于二酮类化合物的如此重要的作用，人们对于其合成方法进行了大量的深入 研究，例如：
[0004]M.J.Rosenfeld等("Rhodium(Il)AcetateCatalyzedReactionsof2_Diaz〇-l， 3-indandioneand2-Diaz〇-l-indanonewithVariousSubstrates"，J·Org·Chem.，1988， 53,2699-2705)报道了一种铑（II)催化的二酮类化合物的分解反应，其可用于构建二酮类 化合物，其反应式如下：
[0006] Albert Padwa等（"Synthesis of 1,3-Diketones Using a-Diazo Ketones and Aldehydes in the Presence of Tin(Il)Chloride"，J.0rg.Chem·，1990,55,5297-5299) 报道了一种由氯化亚锡催化的、重氮酮与醛反应制备二酮类化合物的方法，其反应式如 下：
[0008]如上所述，现有技术中公开了多种二酮类化合物的合成方法，但这些防范仍存在 一定的缺陷，例如产率过低、反应条件苛刻、时间较长等弊端。
[0009]因此，对于如何高产率地制备二酮类化合物，仍存在迫切的需求，这也正是目前该 领域中的研究热点和重点，也是本发明得以完成的基础。
【发明内容】
[0010] 为了克服上述所指出的诸多缺陷和寻求二酮类化合物的高效合成方法，本发明人 进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0011] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种可用作医药中间体的下式（III)所 示稠环二酮化合物的合成方法，所述合成方法包括:在有机溶剂中和氮气氛围下，于催化 剂、氧化剂、碱和促进剂存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物发生反应，从而得到所述 式(III)化合物，
[0013 ] 其中，R为H、卤素、CrC6烷基或CrC6烷氧基；
[0014] X为卤素。
[0015]在本发明的所述合成方法中，所述Q-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0016]在本发明的所述合成方法中，所述Q-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的Q-C6 烷基与氧原子相连后得到的基团。
[0017] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
[0018]在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为摩尔比为4:1的有机钯化合物与三甲 基膦(六氟乙酰丙酮)铜的混合物。
[0019] 其中，所述有机钯化合物为PdCl2(PPh3)2(二(三苯基膦）二氯化钯）、Pd(dpbpf)Cl2 (1，V-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯合钯）、Pd(PhCN)2Cl2(二(氰基苯)二氯化钯）、1，2_双二 苯基膦乙烧氯化钯(dppePdCh)或(六43?11〇8)2?(1(]12(二叔丁基-(4-二甲氨基苯基)膦二氯 化钯）中的任意一种，最优选为(A_taPhos)2PdCl2。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述氧化剂为叔丁基过氧化氢(TBHP)、二乙酸碘苯 (PhI(0Ac)2)、双(三氟乙酸)碘苯(PhI(TFA)2)、过硫酸钾或三氟乙酸银中的任意一种，最优 选为三氟乙酸银。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇锂、乙酸钠、NaOH、三异丙 醇胺、二乙醇胺、1，4_二氮杂二环[2.2.2]辛烷(0六8〇))、1，8-二氮杂二环^^一碳-7-烯(DBU) 或四甲基乙二胺(TMEDA)中的任意一种，最优选为DABC0。
[0022]在本发明的所述合成方法中，所述促进剂为1-乙基-3-甲基咪唑硝酸盐、1-乙基_ 3-甲基咪唑三氟乙酸盐、1-乙基-3-甲基咪唑二腈胺盐、1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐或 1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酰亚胺盐中的任意一种，最优选为1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲 磺酰亚胺盐。
[0023]在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为DMF(N，N-二甲基甲酰胺）、DMS0(二 甲基亚砜）、苯甲醚、乙二醇、甲苯、苯、NMP(N-甲基吡咯烷酮)或1，4_二氧六环中的任意一种 或任意多种的混合物，最优选为DMS0与乙二醇的等体积混合物。
[0024]其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况 进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详 细描述。
[0025]在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为1:1 - 2,例如可为或1:2。
[0026]在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.Οδ-Ο. 12, 即所述式 （I) 化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的有机钯化合物与三甲基膦 (六氟 乙酰丙酮)铜的总摩尔用量的比为1:0.08-0.12,例如可为1:0.08、1:0.1或1:0.12。
[0027]在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与氧化剂的摩尔比为1:1.4-2,例 如可为 1:1.4、1:1.6、1:1.8 或 1:2。
[0028]在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与碱的摩尔比为1:1.5-2.5,例如 可为 1:1.5、1:2 或 1:2.5。
[0029]本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与促进剂的摩尔比为1:0.1-0.16,例 如可为 1:〇·1、1:〇·13 或 1:0.16。
[0030]在本发明的所述合成方法中，反应温度为80-90°C，例如可为80°C、85°C或90°C。
[0031]在本发明的所述合成方法中，反应时间为2-4小时，例如可为2小时、3小时或4小 时。
[0032]在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可具体如下:反应结束后，将反 应液自然冷却至室温，过滤，调节滤液的pH值至中性，饱和食盐水充分洗涤，再加入乙酸乙 酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残留物过300-400目硅胶柱色 谱，以体积比1:2的二氯甲烷和丙酮的混合液进行洗脱，从而得到所述式(III)化合物。
[0033]综上所述，本发明提供了一种医药中间体稠环二酮化合物的合成方法，所述方法 采用了催化剂、氧化剂、碱和促进剂的综合反应体系，并通过对有机溶剂的合适选择，从而 可以高产率得到目的产物，能够更好地满足有机合成尤其是医药中间体合成领域的工业化 生产的需求，具有广泛的市场前景。
【具体实施方式】
[0034]下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0035] 实施例1
[0037]室温下，向适量有机溶剂(为DMS0与乙二醇的等体积混合物）中，加入lOOmmol上式 (I)化合物、lOOmmol上式（II)化合物、12mmol催化剂（为9 · 6mmol(4-丨3?11〇8)2?(1(]12和 2.4mmo1三甲基膦（六氟乙酰丙酮）铜的混合物）、140mmo1氧化剂三氟乙酸银、200mmo1碱 DAB⑶和lOmmol促进剂1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酰亚胺盐，然后用氮气置换多次，直至 反应氛围为氮气氛围;升高温度至80°C，并在该温度下充分搅拌反应4小时；
[0038]反应结束后，将反应液自然冷却至室温，过滤，调节滤液的pH值至中性，饱和食盐 水充分洗涤，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残 留物过300-400目硅胶柱色谱，以体积比1:2的二氯甲烷和丙酮的混合液进行洗脱，从而得 到上式(III)化合物，产率为96.2%。
[0039] ΧΗNMR(CDCl3,400MHz)：58.05-8.08(m,2H),7.88-7.92(m,2H),7.15(d,J= 4.0Hz, 2H),7.06(d,J= 4.0Hz,2H),4.18(s,lH),2.33(s,3H)〇
[0040] 实施例2
[0042] 室温下，向适量有机溶剂(为DMSO与乙二醇的等体积混合物）中，加入1OOmmo1上式 (I)化合物、200mmol上式（II)化合物、8mmol催化齐丨」(为6 · 4mmol(A_taPhos)2PdCl2和1 · 6mm〇1 三甲基膦（六氟乙酰丙酮）铜的混合物）、170mmo1氧化剂三氟乙酸银、150mmo1碱DABC0和 13mmol促进剂1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酰亚胺盐，然后用氮气置换多次，直至反应氛围 为氮气氛围;升高温度至85°C，并在该温度下充分搅拌反应3小时；
[0043] 反应结束后，将反应液自然冷却至室温，过滤，调节滤液的pH值至中性，饱和食盐 水充分洗涤，再加入乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、减压浓缩，所得残 留物过300-400目硅胶柱色谱，以体积比1:2的二氯甲烷和丙酮的混合液进行洗脱，从而得 到上式（III)化合物，产率为95.9%。
[0044] 4NMR(CDC13,400MHz):S7.88-7.91(m，2H),7.76-7.79(m，2H),7.14-7.19(m，2H)， 6.93-6.96(m，2H)。
[0045] 实施例3
[004