苯基哌嗪衍生物及其使用方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物技术领域，具体涉及用于治疗中枢神经系统功能障碍，特别是情 感障碍的化合物和组合物，及其使用方法和用途。特别地，本发明所述的是可以作为5-羟色 胺再摄取抑制剂的苯基哌嗪衍生物。
【背景技术】
[0002] 5-羟色胺(5-HT，serotonin)，一种在大脑和神经系统中传递信号的神经递质，在 中枢神经系统(CNS)功能障碍中，尤其是焦虑、抑郁、侵略和冲动情绪中，扮演着重要的角 色。五轻色胺转运体（5-HTtransporter，5-HTT/serotonintransporter，SERT)是一种对 5-HT有高度亲和力的跨膜转运蛋白，它从神经突触间隙中重新摄取五羟色胺进入突触前神 经元，直接影响突触间隙五羟色胺的浓度。
[0003] 历史上，情感障碍的药物治疗始于20世纪50年代，包括三环类抗抑郁药(TCAs)和 单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，这些药物主要靠对神经递质（多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色 胺）的阻断作用来发挥疗效。然而，对靶标的非选择性和不期望的副作用限制了它们的使 用。到20世纪80年代，选择性5_轻色胺再摄取抑制剂（selectiveserotoninreuptake inhibitors，SSRIs)的出现，改变了这种情状。与TCAs相比，这类药物疗效相当，但副作用 小，即使过量服用，产生的毒性也较小（SarkoJ.Andidepressant，oldandnew.Areview oftheiradverseeffectsandtoxicityinoverdose.EmergMedClinNorthAm, 2000; 18(4): 637-54)。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂主要是对5-HT转运体产生抑制作用， 能有效地通过与5-HT转运体结合而抑制中枢神经系统突触前膜从突触间隙摄取5-HT，增加 间隙中可供实际利用的5-HT，从而达到治疗的目的。
[0004]在所有与5-羟色胺功能障碍相关的适应症中，抑郁症是最重要的，因为据世界卫 生组织报道，抑郁症已成为人类第四大负担性疾病。预计到2020年，抑郁症的伤残调整寿命 年会跃居到所有疾病的第二位。（BrometE,AndradeLH,HwangI，etal.，Cross_national epidemiologyofDSM-IVmajordepressiveepisode.BMCMed.2011,9:90)〇
[0005]然而，有关抑郁症的临床研究表明对已知SSRIs没有响应的现象非常突出，另一个 在抗抑郁治疗中经常被忽略的因素是SSRIs的治疗作用通常会出现延迟，有时症状在治疗 的前几周内还会恶化。此外，性功能障碍对于SSRIs来说是常见的副作用。所以，需要开发能 够改善治疗抑郁症和其他5-羟色胺相关疾病的化合物。
[0006]本发明提供了一类具有5-羟色胺再摄取抑制活性的新化合物，具备较好的临床应 用前景。与已有的同类化合物相比，本发明的化合物具有更好的药效，药代性质和/或毒理 学特性。
【发明内容】
[0007]以下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面 有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容 与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。
[0008]本发明涉及一类新颖的（2-(杂芳基氧基）苯基）哌嗪衍生物，其与5-Η T转运体 (SERT)具有较强的结合亲和力，能抑制5-ΗΤ再摄取，从而可以用于制备治疗中枢神经系统 (CNS)功能障碍的药物，特别是用于制备治疗情感障碍的药物，所述情感障碍包括但并不限 于，抑郁症、焦虑症、社交恐惧症、强迫症、惊恐发作、特定恐惧症、广场恐惧、躁狂症、惊恐障 碍和创伤后应激障碍。
[0009]本发明化合物性质稳定，安全性良好，具有药效学和药代动力学优势，例如良好的 脑/血衆比（brainplasmaratio)、良好的生物利用度或良好的代谢稳定性等，因此具备较 好的临床应用前景。
[0010] 本发明还提供制备这类化合物的方法以及含有此类化合物的药物组合物。
[0011] -方面，本发明涉及一种化合物，其为式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的 立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
[0013] 其中，#、1?2、1^、1?3、1?4、1? 5、1?6和1?7具有如本发明所述的含义。
[0014]在一实施方案中，R1为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N〇2、-NH2、-〇H、-SH、-COOH、-CONH2、-C (=0)NHCH3、-C( =0)N(CH3)2、-C( =0)-((^-(?烷基）烷氧基hCi-Cs烷基、 C2-C6烯基、C2-C6炔基、&-C6卤代烷基、&-C6烷氧基、&-C6卤代烷氧基、Ci-Cs烷硫基、&-C6烷 氨基或羟基取代的&-C6烷基。
[0015]在一实施方案中，R2为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N〇2、-NH2、-〇H、-SH、-COOH、-CONH2、-C (=0)NHCH3、-C( =0)N(CH3)2、-C( =0)-((^-(?烷基）烷氧基hCi-Cs烷基、 C2-C6烯基、C2-C6炔基、&-C6卤代烷基、&-C6烷氧基、&-C6卤代烷氧基、Ci-Cs烷硫基、&-C6烷 氨基或羟基取代的&-C6烷基。
[0016]在一实施方案中，Ry为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N〇2、-NH2、-〇H、-SH、-COOH、-CONH2、-C (=0)NHCH3、-C( =0)N(CH3)2、-C( =0)-((^-(?烷基）烷氧基hCi-Cs烷基、 C2-C6烯基、C2-C6炔基、&-C6卤代烷基、&-C6烷氧基、&-C6卤代烷氧基、Ci-Cs烷硫基、&-C6烷 氨基或羟基取代的&-C6烷基。
[0017]在一实施方案中，R4为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N02、-NH2、-OH、-C00H、-C(=0)NH2、-C (=0)NHCH3、-C( =0)N(CH3)2、-C( =0)-((^-(?烷基）烷氧基hCi-Cs烷基、 C2-C6烯基、C2-C6炔基、&-C6卤代烷基、CrC6烷氧基或&-。6卤代烷氧基。
[0018] 在一实施方案中，R3、R5和R6各自独立为!1、0、卩、(：1、8匕1、-^-觀2、-冊2、-0!1、-C00H、-C( =0)NH2、-C( =0)NHCH3、-C( =0)N(CH3)2、-C( =0)-(Ci-C6烷基）、_C( =0)-(Ci-C6烷 氧基）、&-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、&-C6卤代烷基、&-C6烷氧基或&-〇5卤代烷氧基。
[0019] 在一实施方案中，R7为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N02、-NH2、-0H、-C00H、-C(=0)NH2、Cl-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或羟基取代的C1-C6烷基。
[0020] 在一实施方案中，R1 为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N〇2、-NH2、-〇H、-SH、-COOH、-CONH2、-C (=0)_(Cl-C4烷基）、_C( =0)-(Cl-C4烷氧基）、Cl-C4烷基、C2_C4烯基、C2_C4炔基、Cl-C4[ii代烧 基、&-C4烷氧基、&-C4卤代烷氧基、&-C4烷硫基、&-C4烷氨基或羟基取代的&-C4烷基。
[0021] 在一实施方案中，R2 为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N〇2、-NH2、-〇H、-SH、-COOH、-CONH2、-C (=0)_(Cl-C4烷基）、_C( =0)-(Cl-C4烷氧基）、Cl-C4烷基、C2_C4烯基、C2_C4炔基、Cl-C4[ii代烧 基、&-C4烷氧基、&-C4卤代烷氧基、&-C4烷硫基、&-C4烷氨基或羟基取代的&-C4烷基。
[0022] 在一实施方案中，Ry为Η、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N〇2、-NH2、-OH、-SH、-C00H、-C0NH2、-c (=0)_(&-〇4烷基）、_〇(=0) -((]1-〇4烷氧基）、&-〇4烷基、〇2_〇4烯基、〇2 _〇4炔基、&-〇4卤代烧 基、&-C4烷氧基、&-C4卤代烷氧基、&-C4烷硫基、&-C4烷氨基或羟基取代的&-C4烷基。
[0023]在一实施方案中，妒为!1、0小、(：1、81、1、-^-从)2、-順2、-011、-(：00!1、-(：(=0)順2、(：1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、&-C4卤代烷基、&-C4烷氧基或&_〇4卤代烷氧基。
[0024]在一实施方案中，R3、R5和R6各自独立地为!1、0、卩、(：1、8匕1、-^，02、-顺2、-0!1、-C00H、-C( = 0)NH2、Ci-C4 烷基、C2-C4 烯基、C2-C4 炔基、&-C4 卤代烷基、Ci-C4 烷氧基或&-〇4 卤 代烷氧基。
[0025]在一实施方案中，R1 为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N〇2、-NH2、-〇H、-SH、-COOH、-CONH2、-C (=0)CH3、-C(=0)0CH3、-C(=0)0CH2CH3、-C(=0)0CH2CH2CH3、-C(=0)0CH(CH3)2、甲基、乙 基、正丙基、异丙基、-CF3、-ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基或异丙基氧基。
[0026]在一实施方案中，R2 为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N〇2、-NH2、-〇H、-SH、-COOH、-CONH2、-C (=0)CH3、-C(=0)0CH3、-C(=0)0CH2CH3、-C(=0)0CH2CH2CH3、-C(=0)0CH(CH3)2、甲基、乙 基、正丙基、异丙基、-CF3、-ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基或异丙基氧基。
[0027]在一实施方案中，Ry 为!1、D、F、C1、Br、I、-CN、-N〇2、-NH2、-OH、-SH、-C00H、-CONH2、-C (=0)CH3、-C(=0)0CH3、-C(=0)0CH2CH3、-C(=0)0CH2CH2CH3、-C(=0)0CH(CH3)2、甲基、乙 基、正丙基、异丙基、-CF3、-ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基或异丙基氧基。
[0028]在一实施方案中，R4为!1、0、卩、(：1、8『、1、-^-勵2、-順2、-011、-(：00!1、-(：(=0)顺2、甲 基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3或-CH2CF3。
[0029]在一实施方案中，R3、R5和R6各自独立地为!1、0、？、(：1、8匕1、-^，02、-順 2、-0!1、-〇)0!1、-(：(=0)順2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-0?3或-〇1：^ 3〇
[0030] 本发明所述各R1、R2、Ry、R3、R4、R5、R6和R7独立任选地被一个或多个『所取代;和
[0031] 各『独立地为Η、D、F、C1、Br、I、-N〇2、-CN、-Ns、-NH2、-OH、-SH、氧代（=0)、C1-C4烷 基、C2_C4烯基、C2_C4炔基、Cl-C4[ii代烷基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4[ii代烷氧基、Cl-C4烧氛基、Cl-C4 烷硫基、NH2- (&-C4亚烷基)-、HO- (&-C4亚烷基)-、HS- (Ci-C4亚烷基)-、（&-C4烷氧基)-(Ci-C4亚烷基)_、（Cl-C4烧氛基)_(Cl-C4亚烷基)_、（Cl-C4烧硫基)_ (Cl-C4亚烷基)_、C3_C6环烷基、 (C3-C6环烷基亚烷基）-、3-7个环原子组成的杂环基、（3-7个环原子组成的杂环 基亚烷基)_、苯基、苯基-(Q-C4亚烷基)-、5-6个环原子组成的杂芳基或（5-6个环 原子组成的杂芳基)-(&-04亚烷基)_。
[0032]在一实施方案中，本发明所述的化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有 下列之一结构的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上 可接受的盐或它的前药：
[0033]
[0035] 另一方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明公开的化合 物。
[0036] 在一实施方案中，本发明涉及的药物组合物，进一步包含药学上可接受的赋形剂、 载体、佐剂或它们的任意组合。
[0037] 在一实施方案中，本发明涉及的药物组合物，进一步地包含治疗中枢神经系统功 能障碍的药物，所述治疗中枢神经系统功能障碍的药物为抗抑郁药物、抗焦虑药物、作为情 感稳定剂的锂盐类药物、非典型性抗精神病药物、抗癫痫药物、抗帕金森病药物、作为选择 性5-羟色胺再摄取抑制剂的药物、中枢神经兴奋药、烟碱拮抗剂或它们的任意组合。
[0038] 在另一实施方案中，本发明治疗中枢神经系统功能障碍的药物为阿米替林 (amitriptyline)、地昔帕明（desipramine)、米氮平（mirtazapine)、安非他酮 (bupropion)、瑞波西汀(reboxetine)、氣西汀（fluoxetine)、曲唑酮（trazodone)、舍曲林 (sertraline)、度洛西汀（duloxetine)、氣伏沙明（fluvoxamine)、米那普仑 (milnacipran)、左旋米那普仑(levomilnacipran)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、维拉 P坐酮（vilazodone)、文拉法辛（venlafaxine)、达泊西汀（dapoxetine)、奈法唑酮 (nefazodone)、非莫西汀（femoxetine)、氯丙咪嗪（clomipramine)、西酿普兰 (citalopram)、艾司西酿普兰（escitalopram)、帕罗西汀（paroxetine)、碳酸裡（lithium carbonate)、丁螺环酮（buspirone)、奥氮平（olanzapine)、喹硫平（quetiapine)、利培酮 (risperidone)、齐拉西酮（ziprasidone)、阿立哌唑（aripiprazole)、哌罗匹隆 (perospirone)、氯氮平（clozapine)、莫达非尼（modafinil)、美卡拉明（mecamylamine)、卡 麦角林（cabergoline)、金刚烧（adamantane)、丙咪嗪（imipramine)、普拉克索 (pramipexole)、甲状腺素（thyroxine)、右美沙芬（dextromethorphan)、奎尼丁 (quinidine)、纳曲酮（naltrexone)、samidorphan、丁丙诺啡（buprenorphine)、裡黑激素 (melatonin)、阿普唑仑(alprazolam)、匹泮哌隆（pipamperone)、维替匹坦（vestipitant)、 利眠宁(chlordiazepoxide)、奋乃静(perphenazine)或它们的任意组合。
[0039]另一方面，本发明涉及本发明公开的化合物或组合物在制备药物中的用途，所述 药物用于预防、治疗或减轻中枢神经系统功能障碍。例如，在一实施方案中，所述药物用于 预防、治疗或减轻哺乳动物中枢神经系统功能障碍，在另一实施方案中，所述药物用于预 防、治疗或减轻人的中枢神经系统功能障碍。
[0040]在一实施方案中，所述的中枢神经系统功能障碍是指抑郁症、焦虑症、社交恐惧 症、强迫症、惊恐发作、特定恐惧症、广场恐惧、躁狂症、惊恐障碍、创伤后应激障碍、精神分 裂症、睡眠障碍、双相障碍、强迫观念与行为障碍、运动障碍、性功能障碍、肌肉骨骼疼痛障 碍、认知障碍、记忆障碍、帕金森氏病、亨廷顿氏病、恐怖症、物质滥用或成瘾、药物成瘾戒断 症状和经前期紧张综合症。
[0041]另一方面，本发明涉及本发明公开的化合物或组合物在制备药物中的用途，所述 药物用于预防、治疗或减轻情感障碍。
[0042]在一实施方案中，所述的情感障碍包括但并不限于，抑郁症、焦虑症、社交恐惧症、 强迫症、惊恐发作、特定恐惧症、广场恐惧、躁狂症、惊恐障碍和创伤后应激障碍。
[0043]另一方面，本发明涉及本发明公开的化合物或组合物在制备药物中的用途，所述 药物用于抑制5_羟色胺再摄取。
[0044]另一方面，本发明涉及式(I)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。
[0045]生物试验结果表明，本发明化合物对人源5-HT转运体（SERT)具有强的亲和力，因 此本发明提供的化合物可作为较好的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。
[0046]此外，本发明一些化合物具有5-羟色胺再摄取抑制性和去甲肾上腺素再摄取抑制 性的联合作用，本发明另一些化合物具有5-羟色胺再摄取抑制性和多巴胺再摄取抑制性的 联合作用，本发明又一些化合物具有5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺三重再摄取抑制作 用。
[0047]本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不 会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实 施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。
[0048]前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其 他方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
[0049]本发明的详细说明书[0050]定义和一般术语
[0051]现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本 发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明 范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明所述类似或等同的方法和材料能够用于 实践本发明。本发明绝不限于本发明所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料 的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所 描述的技术，等等），以本申请为准。
[0052]应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行 了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见， 在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
[0053]除非另外说明，应当应用本发明所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素 与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可 参考"OrganicChemistry"，ThomasSorrell,UniversityScienceBooks，Sausalito: 1999，和"March'sAdvancedOrganicChemistry"byMichaelB.SmithandJerry March,JohnWiley&Sons,NewYork:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本发明。 [0054]除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本发明所使用的冠词"一"、"一个 (种)"和"所述"旨在包括"至少一个"或"一个或多个"。因此，本发明所使用的这些冠词是指 一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，"一组分"指一个或多个组分，即可能有多 于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
[0055]术语"立体异构体"是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同 的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体）、几何异 构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
[0056]术语"互变异构体"或"互变异构形式"是指具有不同能量的可通过低能皇（low energybarr