一种采用酮肟对氮杂环丙烷化合物成环的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种采用酮肟对氮杂环丙烷化合物成环的方法，属于有机合成技术领 域。
【背景技术】
[0002] 氮杂环丙烷化合物是有机合成中重要的合成砌块和中间体，存在于许多天然产物 中，具有良好的抗病毒、抗肿瘤及其它生物活性。氮杂环丙烷可以发生一系列重要反应，如 成环反应、环加成反应、还原和消除反应等。其环加成反应可用于合成五元或者六元环状化 合物，进而合成许多具有生物活性及在医药化工行业极其具有应用前景的化合物。
[0003] 对于亲核试剂与氮杂环丙烷成环反应的报道已屡见不鲜，但是人们对氮杂环丙烷 相关反应的研究热情依然不减，而在这些众多的反应中，氮杂环丙烷发生的环加成反应越 来越引起人们的兴趣。其中氮杂环丙烷与各种双键、三键化合物的双偶极环加成反应也越 来越多，这其中关于氮杂环丙烷与酮肟的反应也引起了我们的兴趣。
[0004] 然而相对于含有双键、三键等化合物对氮杂环丙烷的亲核环加成反应来说，酮肟 作为一个亲偶极试剂也能对氮杂环丙烷进行环加成反应，但相关的专利和文献仅有一例。 Cho等人于2006年（ChoS.Y.，KangS.K.，AhnJ.H.，etc.Scandium(III)triflate-TMSCl promotedcyclizationofaziridine-l-yloximesto5,6-dihydr〇-4H-[1,2,4] oxadiazines[J].TetrahedronLett. ,2006,47(51) :9029-9033.)使用一个简单而便利的 方法合成1，2,4-恶二嗪类化合物。作者首先利用N-羟基亚胺苄基氯与氮杂环丙烷反应生成 氮杂环-1-基苯基甲酮肟，然后该物质与三甲基氯硅烷在三氟甲磺酸钪的催化作用下得到 恶二嗪类衍生物。紧接着作者通过优化筛选得出最佳反应条件，并在该条件下对多种底物 的扩展表明：所有底物都可以转化成所需的恶二嗪类环状化合物，且都能取得中等及以上 的反应收率。最后作者尝试直接将N-苄基-2-甲基氮杂环丙烷与肟在二氯甲烷中搅拌反应 生成所需产物(45%收率），因为收率较低且副产物难以分离，故作者没有做进一步的研究。
[0005] 综上所述，虽然对氮杂环丙烷环加成反应的研究取得了一定进展，然而相关酮肟 与氮杂环丙烷环加成反应的报道却比较少，因此，寻找更绿色的反应条件尤其是使用更简 单廉价催化剂的反应条件来完成酮肟与氮杂环丙烷进行的成环反应，以使反应更易于操 作，更环保，产物收率和区域选择性更高，值得人们进一步去探索和发现。
【发明内容】
[0006] 本发明旨在提供一种采用酮肟对氮杂环丙烷化合物成环的方法。
[0007] 本发明提供了一种采用酮肟对氮杂环丙烷化合物成环的方法，该方法是以甲苯磺 酰基活化的氮杂环丙烷为起始原料，使用酮肟作为亲核试剂，在氢氧化钾、叔丁醇钾、碳酸 钾或三乙胺催化剂条件下，于乙腈或者氯仿溶剂中，对氮杂环丙烷化合物进行成环反应；
[0008] 所述甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷与酮肟的摩尔比为1:1~1:4;
[0009] 所述乙腈或者氯仿用量为3~lOmL/mmol氮杂环丙烷化合物；
[0010] 所述催化剂为氢氧化钾、叔丁醇钾、碳酸钾或三乙胺中的任一种，催化剂用量为5 ~35mol%氮杂环丙烷化合物；
[0011] 所述的成环反应在反应温度为25~80°C下进行。
[0012] 上述方案中，所述酮肟化合物具有以下结构通式：
[0014] 式中，R1和R2代表甲基、&~&()的烷基、芳基;其中，芳基可以是杂芳基。
[0015]
氮杂环丙烷为例，其具体反应式如下：
[0017]本发明提供的一种采用酮肟对氮杂环丙烷化合物成环的方法，所述甲苯磺酰基活 化的氮杂环丙烷化合物具有以下结构通式：
[0019]式中，R3 代表
[0020]其中，所述的R4代表H、甲基、甲氧基或卤素。
[0021 ]以苯乙酮肟为例，其具体反应式如下：
[0023]或者，所述甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物具有以下结构通式：
[0025] 其中，η为1~7。
[0026] 优选地，η为3或4。
[0027]以苯乙酮肟为例，其具体反应式如下：
[0029]进一步地，在上述成环方法中，所述甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物与酮肟 化合物的摩尔比为1:1~1:2。
[0030]进一步地，上述反应是在乙腈或者氯仿溶剂体系中进行的，乙腈或者氯仿的用量 为3~lOmL/mmol氮杂环丙烷化合物。由于乙腈具有一定的吸水性，暴露在空气中容易吸潮， 而使体系带有微量的水分，因此，进一步研究反应对水的耐受性尤为重要。使用新蒸馏的乙 腈在干燥的氮气中进行反应，与不经干燥氮气保护的反应相比，反应速率和收率都没有明 显差别，说明上述反应对于微量的水有很好的耐受性。
[0031] 进一步地，本发明的成环反应优选的反应温度为40~70°C，反应时间为5~40小 时。
[0032]本发明是以甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物作起始原料，甲苯磺酰基作为吸 电子取代基，可以降低氮杂环上的电子云密度，使其容易被亲核试剂进攻。成环产物上的甲 苯磺酰基采用常规方法即可去除，并不是本发明描述的重点，故本发明对其并未予以说明。 [0033]本发明提供了一种以酮肟为亲核试剂，在氢氧化钾、叔丁醇钾、碳酸钾或者三乙胺 催化剂条件下于乙腈或者氯仿溶剂体系中，采用酮肟对氮杂环丙烷化合物成环的方法，该 方法除操作简单，反应条件温和外，还具有以下优点：
[0034] 1)该反应使用氢氧化钾、叔丁醇钾、碳酸钾或者三乙胺作催化剂，反应成本较低；
[0035] 2)溶剂乙腈或者氯仿环境友好，反应对水的耐受性强尤为可贵；
[0036] 3)本发明成环方法具有广泛的普适性，对不同结构的氮杂环丙烷和酮肟的成环反 应均可以获得较高的收率；
[0037] 4)选取乙腈或者氯仿作溶剂，反应所得成环产物具有较好的区域选择性，特别是 当氮杂环丙烷上取代基为脂肪链时，反应表现出非常高的区域选择性。
[0038]因此，作为一种新的氮杂环丙烷化合物成环方法，本发明具有很强的实际应用价 值。
【具体实施方式】
[0039]下面通过实施例来进一步说明本发明，但不局限于以下实施例。
[0040]下面给出了对甲苯磺酰基活化的各种氮杂环丙烷化合物在不同的酮肟作用下进 行成环反应的实施例。
[0042]实施例1:
[0043]在试管中加入结构式如表1所示的酮肟2a0.32mmol，氮杂环丙烷la0.3mmol， 20mol% (此处的摩尔百分比是以氮杂环丙烷化合物为基准来计算的，下同）Κ0Η，乙腈 1.5mL，加热至60°C下搅拌反应7h，粗产品经硅胶层析柱纯化得到单一构型的成环产物，结 构式如表1中3a所示，采用核磁共振和高分辨质谱对产物进行表征证实了产物的结构。 [0044]表1氮杂环丙烷la与苯乙酮肟2a的反应
[0046]3aWhitesolid；mp12〇-121°0；^NMR(600MHz,CDC13):δ7.63-7.64(d,J= 8.3Hz,2H),7.54-7.57(m,2H),7.36-7.39(m,3H),7.13-7.15(d,J=8.0Hz,2H),5.56-5.57 (dJ= 3.1Hz,lH),3.90-3.95(m,lH),3.11-3.16(m,lH),2.32-2.35(m,4H),2.02-2.06(m, 1H),1.93(s,3H),l.71-1.75(m,lH),l.64-1.66(m,lH),l.31-1.40(m,2H),l.23-1.28(m, 2H)，ppm;13C匪R(150MHz，CDC13):S157.8，145.8，140.3，138.8，132.3，132.3，131.4， 130.0. 128.8.85.6.60.8.35.9.33.6.27.0.26.8.24.4.15·4ppm;HRMS(ESI):Calcdfor C21H26N2O3S+H387.1742,found387.1734.
[0047] 实施例2:
[0048] 在试管中加入结构式如表2所示的酮肟2b0.45mmol，氮杂环丙烷la0.4mmol， lOmol%K2C〇3，乙腈2.OmL，加热至50°C下搅拌反应8h，粗产品经硅胶层析柱纯化得到单一构 型的成环产物，结构式如表2中3b所示，采用核磁共振和高分辨质谱对产物进行表征证实了 产物的结构。
[0049] 表2氮杂环丙烷la与肟2b的反应
[0051] 3bColourlessliquid;1!!NMR(600MHz，CDCl3):S7.64-7.66(d，J= 8.1Hz，2H)， 7.54-7.56(m，2H) ,7.37-7.38(t，J= 3.5Hz，3H)，7· 14-7.16(d，J= 8.0Hz，2H) ,5.61-5.62 (dJ= 2.5Hz,lH),3.89-3.94(m,lH),3.12-3.17(m,lH),2.44-2.51(m,lH),2.34-2.37(m, 1H),2.33(s,3H),2.03-2.06(m,lH),l.71-1.74(m,lH),l.62-1.66(m,lH),1.32-1.40(m, 2H)，1.23-1.31(m，2H)，0.96-0.99(t，J= 7.4Hz，3H)，ppm;13CNMR(150MHz，CDC13):S162.9， 145.8.140.2.137.8.132.3.132.2.131.5.130.0. 129.0.85.4.60.7.35.7.33.5.26.9, 26.7,24.3,22.8,13.9ppm；HRMS(ESI):CalcdforC22H28N2O3S+H401.1899,found 401.1892.
[0052] 实施例3:
[0053] 在试管中加入结构式如表3所示的酮肟2c0.22mmol，氮杂环丙烷la0.2mmol， 25mo1 %Κ0Η，乙腈1.2mL，加热至60°C下搅拌反应7h，粗产品经硅胶层析柱纯化得到单一构 型的成环产物，结构式如表3中3c所示，采用核磁共振和高分辨质谱对产物进行表征证实了 产物的结构。
[0054]表3氮杂环丙烷la与肟2c的反应
[0057] 3cColourlessliquid;1!!NMR(600MHz，CDC13) :S7.62-7.65(dt，J= 2.2，1.9Hz, 2H),7.48-7.50(dt,J= 2.2,2.3Hz,2H),7.32-7.35(dt,J= 2.3,2.3Hz,2H),7.13-7.15(dd, J= 0.6,0.7Hz,2H) ,5.42-5.43(d,J= 3.5Hz,lH) ,3.89-3.94(m,lH) ,3.13-3.19(m,lH), 2.34(s,3H),2.28-2.33(m,lH),2.02-2.06(m,lH),1.93(s,3H),1.71-1.75(m,lH),1.63-1·67(m,1H),1.33-1.41(m，2H),1.27-1.31(m，2H)，ppm;13CNMR(150MHz,CDC13):S156.7， 145.9,140.4,138.2,137.3,132.3,131.6,130.0,129.9,85.8,60·5,35·9,33·5,26·9， 26.8,24.4,15.2ppm；HRMS(ESI):CalcdforC21H25CIN2O3S+H421.1353,found421.1343.
[0058] 实施例4:
[0059] 在试管中加入结构式如表4所示的酮肟2d0.56mmol，氮杂环丙烷la0.5mmol，lOmol%t-BuOK，乙腈2.OmL，加热至70°C下搅拌反应7h，粗产品经硅胶层析柱纯化得到单一 构型的成环产物，结构式如表4中3d所示，采用核磁共振和高分辨质谱对产物进行表征证实 了产物的结构。
[0060] 表4氮杂环丙烷la与肟2d的反应
[0062] 3dColourlessliquid;1!!NMR(600MHz，CDC13) :S7.63-7.65(d，J= 8.3Hz，2H)， 7 · 38(s，1H)，7 · 33-7 · 35(d，J= 7 · 9Hz，1H) ,7.25-7.28(t，J= 7.6Hz，3H) ,7.19-7.2