苯并咪唑化合物k的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体涉及抗凝血药物原料药中杂质-苯并咪唑化合物 Κ的合成方法。
【背景技术】
[0002] 达比加群酯，英文名为：Dabigatranetexilate，是一种由德国勃林格殷格翰制药 公司研制的口服凝血酶抑制剂，2008年3月份在欧洲获得上市许可。该药物主要用于手术 后的静脉血栓栓塞以及特定患者人群。这是继华法林之后五十多年来上市的首个新类别口 服抗凝血药物。达比加群酯在体内转化为有活性的达比加群，后者通过直接抑制凝血酶而 发挥抗凝血效应。该药上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进 展，具有里程碑意义。
[0003]
[0004]原料药（ActivePharmaceuticalIngredient,ordrugsubstance)产品中，存在 的多种杂质，也称为相关物质或有关物质。有关物质的存在直接关系到药品的质量和安全 性，对其进行合成和分析对产品最终的质量控制有着重要的意义。
[0005] 在达比加群酯的原料药产品中，存在多种杂质或称为相关物质。专利 TO2012152855介绍了多种达比加群酯可能存在的有关物质，其中苯并咪唑化合物K(化学 名称为：3 - [[[2 - [[[4- [[[(己氧基）羰基]氨基]羰基]苯基]氨基]甲基]-1 -甲 基-1H-苯并咪唑-5 -基]羰基](吡啶-2 -基）氨基]丙酸乙酯；以下也简称为有关物 质K)是一个相当重要有关物质。专利W02012152855中公开了有关物质K的制备：通过将 达比加群酯在甲磺酸水溶液中酸破坏，过柱得到有关物质K。但这一制备方法的反应时间较 长，后处理需过柱，较繁琐。
[0006]
[0007] 专利W02014041559也介绍了有关物质K及其制备，采用达比加群酯甲磺酸盐作为 起始原料，在水中加热反应48h。而在实际操作中发现达比加群酯在高温条件下稳定性差， 所得有关物质K的产率较低。
[0008] 定向合成有关物质K，对于达比加群酯的原料药产品质量控制具备重大的意义。
【发明内容】
[0009] -方面，本发明提供一种苯并咪唑化合物K的合成方法，包括以下步骤：
[0010] 1) · 3 - [ (4 -甲氨基-3 -硝基苯甲酰基）（吡啶-2 -基）氨基]丙酸乙酯（化合 物1)在还原剂的作用下生成3- [(4-甲氨基-3-氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基] 丙酸乙酯（化合物2)
[0011] 2).化合物2与酰化试剂环合生成3- [[[1 -甲基-1H-苯并咪唑-2-氯甲 基]-5 -羰基]吡啶-2 -基氨基]丙酸乙酯（化合物3)
[0012] 3).对硝基苯甲酰胺（化合物4)与氯甲酸正己酯在强碱存在下生成4-[[[(己氧 基）羰基]氨基]羰基]硝基苯（化合物5)
[0013] 4).化合物5在一定的氢压下催化氢化将硝基还原为氨基，生成4 -[[[(己氧基） 羰基]氨基]羰基]苯胺化合物6
[0014] 5).将化合物3与化合物6在碘化钠与弱碱存在下在一定温度下生成苯并咪唑化 合物K，合成路线见下，
[0016] 在一种实施方式中，步骤1)中所述还原剂选自连二亚硫酸钠，硫化钠，氢化铝锂， 氢气，所用的还原剂优选为连二亚硫酸钠。
[0017] 在一种实施方式中，步骤2)中所述活化的酰化试剂选自卤代乙酸酐，卤代乙酰 氯，卤代乙酸，卤代乙酸的活化酯，优选为氯乙酰氯或溴乙酰氯。
[0018] 在一种实施方式中，步骤3)中所述强碱选自氢化钠，氢化钾，叔丁醇钠，叔丁醇 钾，正丁基锂，优选为氢化钠。
[0019] 在一种实施方式中，步骤4)中所述催化氢化的催化剂选自Pd/C，雷尼镍，优选为 Pd/C〇
[0020] 在一种实施方式中，步骤5)中所述弱碱选自碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸 钾，优选为碳酸氢钠。
[0021] 至于本发明合成方法及路线中各步骤的反应溶剂，可依据反应类型、反应底物的 溶解度特性等选取合适的溶剂即可。例如，
[0022] 步骤1)的反应可以在醇、水或其混合溶剂中进行，优选乙醇和水的混合溶剂。
[0023] 步骤2)的反应可以在四氢呋喃，二氯甲烧，甲苯溶剂中进行，优选四氢呋喃溶剂。
[0024] 步骤3)的反应可以在四氢呋喃，二氯甲烧，甲苯等溶剂中进行，优选在四氢呋喃 中进行。
[0025] 步骤4)的反应可以在四氢呋喃，甲醇，乙醇等溶剂中进行，优选在四氢呋喃中进 行。
[0026] 步骤5)的反应可以在液态烷烃，水或其混合溶剂中进行，优选正己烷和水的混合 溶剂。
[0027] 此外，步骤4)的催化氢化反应可以在1-lOatm下进行，优选为常压下进行。
[0028] 至于本发明合成方法及路线中各步骤的反应温度，可依据反应类型、反应底物的 溶解度特性、以及反应溶剂的沸点等特性适当选取。
[0029] 至于本发明合成方法及路线中各步骤的反应时间，可以通过层析手段，例如薄层 层析TLC,液相等适当选取。
[0030] 本发明路线中的各步骤产物为固体，且收率高，后处理无需柱层析，操作简便；且 最终广品有关物质K纯度商，为合格对照品。
[0031] 另一方面，本发明还提供了新化合物：4 -[[[(己氧基）羰基]氨基]羰基]硝基 苯（5)及4-[[[(己氧基）羰基]氨基]羰基]苯胺（6)，结构式如下：
[0032]
[0033] 本发明采用3- [(4-甲氨基-3-硝基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙 酯（1)和对硝基苯甲酰胺（4)为起始原料，原料廉价易得，经5步反应定向合成有关物质K， 所得产物无需纯化，各步骤后处理简便，产物方便易得，适合大规模合成，为质量研究提供 标准品。此外，在此发明路线得到的两个此前从未报道过的全新化合物：4-[[[(己氧基） 羰基]氨基]羰基]硝基苯（5)，4_ [[[(己氧基）羰基]氨基]羰基]苯胺（6)。
[0034] 定向合成相关物质K的重要意义在于，提供了对达比加群酯原料药的质量监控研 究的重要对照品。
【具体实施方式】
[0035] 为进一步阐明本发明，提供了以下的【具体实施方式】。以下所述仅仅是本发明的优 选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下， 还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。
[0036] 参考有关物质K的合成路线：
[0037]
[0038] 步骤1):将化合物⑴溶于一定比例的乙醇和水的混合溶剂，在40 - 60°C(优选 为50°C)下加入还原剂还原至反应完全，除去大部分有机溶剂后，用水洗涤有机层，干燥后 投入下一步反应。
[0039] 步骤2):化合物（2)溶于有机溶剂中，加热条件下与酰化试剂反应2h，析出固体， 自然冷却后过滤。
[0040] 步骤3):将对硝基苯甲酰胺（4)溶于有机溶剂，冰水浴条件下加入强碱，然后慢慢 滴加氯甲酸正己酯，反应2h后过滤，干燥滤饼投入下一步反应。
[0041] 步骤4):将化合物（5)溶于合适的有机溶剂，加入催化剂，然后通入氢气，保持一 定的压力，搅拌直至反应完全，过滤，将所得滤液蒸干得到4-[[[(己氧基）羰基]氨基] 羰基]苯胺（6)。
[0042] 步骤5):将化合物（3)，化合物(6)，碘