高纯度((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1h-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属医药领域，具体涉及（（5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1!1-吡咯- 3-基）甲基）（甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 以奥美拉唑、兰索拉唑的质子栗抑制剂抑制胃酸的分泌以治疗消化性溃疡、反流 性食管炎等，广泛的应用于临床。富马酸沃诺拉赞(TAK-438，Vonoprazanfumarate)是武田 制药与大冢制药合作推出的一种新型口服的抗胃酸药物。作为钾离子(K+)竞争性酸阻滞剂 (P-CAB)，沃诺拉赞在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步发挥作用，它通过抑制K+对H+、K+-ATP酶 (质子栗)结合，来抑制并提前终止胃酸的分泌。相比目前当道的质子栗抑制剂(PPIs)，由于 沃诺拉赞不存在CYP2C19代谢，所以在临床试验中表现出较好的疗效:治疗胃溃疡/十二指 肠溃疡、反流性食管炎、根除幽门螺杆等疗效均优于兰索拉唑，同时具有相似的安全性。
[0003] ((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1Η-吡咯-3-基）甲基）（甲基)氨基甲酸叔 丁酯为富马酸沃诺拉赞关键中间体，Y.Arikawa等在J.Med.Chem. 2012，55,4446-4456中报 道需要柱层析进行分离，不利于富马酸沃诺拉赞工业化生产。因此开发富马酸沃诺拉赞关 键中间体（（5-(2-氟苯基)-1-(啦啶-3-基磺酰基)-1Η-吡咯-3-基）甲基）（甲基)氨基甲酸叔 丁酯新的合成工艺、简化合成操作，降低成本，提高产率，对富马酸沃诺拉赞这一款吸金的 抗胃酸药物具有重要意义。
【发明内容】
[0004] 针对Y.Arikawa等公开的合成路线中存在的不足，本发明对上述合成路线进行工 艺优化，提供一种（（5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1Η-吡咯-3-基）甲基）（甲基)氨 基甲酸叔丁酯的优化制备工艺，该工艺简单、安全、高效，简化了合成操作，降低了成本，提 高了产率。
[0005] 步骤如下：
[0006] Sl.( (5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1Η-吡咯-3-基）甲基）（甲基)氨基甲 酸叔丁酯的制备：
[0007]将（（5-(2-氟苯基)-1Η-吡咯-3-基)-N-甲基）甲基氨基甲酸叔丁酯溶解于有机溶 剂，氮气保护下降温至-10~5°C加入氢化钠，升温反应，再降温至-10~5°C滴加3-吡啶磺酰 氯，升温反应l_3h，过滤反应液得到（（5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1Η-吡咯-3-基）甲基）（甲基)氨基甲酸叔丁酯粗品溶液；
[0008] S2.( (5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1Η-吡咯-3-基）甲基）（甲基)氨基甲 酸叔丁酯的纯化：
[0009] 将（（5- (2-氟苯基)-1 -(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基）甲基）（甲基)氨基甲酸 叔丁酯溶液加入纯化水，用1~10%稀酸调节pH至弱酸性，降温搅拌析晶抽滤，用异丙醚、正 庚烧混合溶液打楽·，抽滤、干燥得到（（5-( 2-氟苯基)-1-(啦啶-3-基磺酰基)-ΙΗ-啦略-3-基）甲基）（甲基)氨基甲酸叔丁酯精品。
[0010] 如上所述的（（5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1Η-吡咯-3-基）甲基）（甲基） 氨基甲酸叔丁酯的制备方法，步骤S1具体反应条件如下:所述的反应溶剂为无水四氢呋喃、 无水甲基四氢呋喃或者无水乙醚;所述的两次升温反应温度为25-60°C，所述的（（5-(2-氟 苯基)-1Η-吡咯-3-基)-N-甲基）甲基氨基甲酸叔丁酯与氢化钠的反应摩尔比为1: (2~4); ((5-(2-氟苯基)-1Η-吡咯-3-基)-N-甲基）甲基氨基甲酸叔丁酯与3-吡啶磺酰氯反应摩尔 比为1:(1~2)。
[0011] 上述方案优选的，步骤S1反应液加入硅藻土后搅拌0.5-lh后再过滤。
[0012] 如上所述的（（5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1Η-吡咯-3-基）甲基）（甲基） 氨基甲酸叔丁酯的纯化方法，步骤S2所述的后处理具体操作如下:优选的，后处理之前首先 减压蒸馏至原溶液体积的1/5~1/3;优选的，加入纯化水后，使纯化水与有机溶剂的体积比 为(1~3):1;
[0013]优选的，所述的稀酸为稀盐酸，调节pH至3~6;
[0014]优选的，所述的析晶温度为-10~10°C;
[0015]具体的，所用打浆溶剂为异丙醚和正庚烷，体积比为(1~10) :1。
[0016]综上所述，本发明的有益效果：
[0017] ((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1Η-啦咯-3-基）甲基）（甲基)氨基甲酸叔 丁酯为TAK-438的关键中间体，在强酸和强碱条件下不稳定，副反应较多，不易制得纯度和 收率较高的中间体。本发明合成方法工艺简单，避免了文献和专利里使用相转移催化剂冠 醚，减少了副反应的产生和相转移催化剂在成品中的残留，后处理简单、避免了文献里柱层 析的后处理方法，收率稳定在95 %左右，明显高于Y.Arikawa等报道的85 %，得到纯度 98.5%以上的富马酸沃诺拉赞关键中间体（（5-(2-氟苯基)-1 -(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡 咯-3-基）甲基）（甲基）氨基甲酸叔丁酯，相比于专利CN105085484,可以得到固体的中间 体，适合工业化大生产。
【附图说明】
[0018] 图1为实施例1((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1Η-吡咯-3-基）甲基）（甲 基)氨基甲酸叔丁酯的HPLC纯度图谱;注:25.294min为（（5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰 基)-1Η-吡咯-3-基）甲基）（甲基)氨基甲酸叔丁酯的主峰;2、3、4、5为杂质。
【具体实施方式】
[0019] 下面结合【具体实施方式】对本发明做进一步描述：
[0020] 反应方程式如下：
[0022] 实施例1:
[0023]SI:((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1Η-吡咯-3-基）甲基）（甲基)氨基甲 酸叔丁酯的合成
[0024] 取60g的（（5-(2-氟苯基）_1!1-吡咯-3-基）4-甲基）甲基氨基甲酸叔丁酯溶于 240ml无水四氢呋喃，氮气保护，冰浴下缓慢分批加入24g氢化钠，冰浴搅拌10分钟后，升温 至50~60°C反应0.2-2h分钟，降温至0~5°C，缓慢滴加53.2g的3-吡啶磺酰氯无水四氢呋喃 溶液160ml，滴加完毕后，冰浴搅拌反应10分钟，升至25~60°C，搅拌反应1~3小时，TLC确定 反应终点，反应完毕，加入硅藻土抽滤，得到（（5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡 咯-3-基）甲基）（甲基)氨基甲酸叔丁酯粗品的四氢呋喃溶液。
[0025]S2:( (5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1Η-吡咯-3-基）甲基）（甲基)氨基甲 酸叔丁酯的纯化
[0026] 滤液加入1200ml纯化水，低温下用1~10 %稀盐酸调pH3-6，冰浴搅拌析晶0.5~lh后抽滤，滤饼用500ml正庚烷/异丙醚(Vm:V异珊=1:1-10:1)混合溶剂搅拌0.5h后抽滤，滤 饼用同比例的正庚烷/异丙醚混合溶剂l〇〇ml洗涤，滤饼于50~60°C干燥4~6h，得到淡黄色 固体83.0g，收率93.3%，所得产品经过HPLC检测纯度，结果如图1所示，峰号1为（（5-(2-氟 苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1Η-吡咯-3-基）甲基）（甲基)氨基甲酸叔丁酯，纯度98.9%。 [0027] 实施例2:
[0028]SI:((5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1Η-吡咯-3-基）甲基）（甲基)氨基甲 酸叔丁酯的合成
[0029] 取60g的（（5-(2-氟苯基）_1!1-吡咯-3-基）4-甲基）甲基氨基甲酸叔丁酯溶于 250ml无水乙醚，氮气保护，冰浴下缓慢分批加入28g氢化钠，冰浴搅拌10分钟后，升温至30 ~35°C反应30-45分钟，降温至0~5°C，缓慢滴加53.2g的3-吡啶磺酰氯无水乙醚溶液