新型水溶性八羟基卟啉的一步合成方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种新型水溶性卟啉的一步合成方法，特别是涉及一种meso-位5,10， 15，20-四_(3，5-二羟基苯基)Π卜啉的制备方法。
【背景技术】
[0002] 卟啉是一类在生命体内具有重要作用的化合物，与生命科学密切相关，是血红素 和叶绿素等天然材料的核心结构。P卜啉按其水溶性可分为非水溶性卟啉和水溶性卟啉。水 溶性卟啉具有亲水性，比非水溶性卟啉具有更大的优越性，在分析化学、医学、催化和超分 子化学等方面有广泛的用途。从天然环境获取水溶性卟啉的产量低、结构不稳定、成本奇 高;人工合成水溶性卟啉是目前较通用的手段。
[0003] 按所含的官能团主要有磺酸基、吡啶阳离子、氨基、羧基和羟基修饰卟啉等几类水 溶性卟啉。磺酸基卟啉和吡啶基卟啉的水溶性较强，但是合成步骤繁琐，产率较低，且纯度 差。它们的分离提纯也是个难题，反应体系一般含有难以除去的酸根离子、金属离子等水溶 性反应物，还使用了毒性较强的试剂。
[0004] 氨基和羧基修饰的水溶性卟啉是近些年开发的新型产品，它们的合成比上述水溶 性卟啉更复杂，涉及官能团的多步转化，合成步骤较多，综合产率不高。这两类卟啉还会因 氨基和羧基的存在而显示官能团本身的碱性和酸性。所以含羟基卟啉成了最近不少研究者 的优选，但合成该类型卟啉要用到无水A1C13作催化剂，用到DMF作溶剂，需在无水条件下反 应，且DMF难除去，反应后处理麻烦。如果由甲氧基切断获取羟基，则需要加入ΒΒ?水解才能 得到目标产物，后处理也非常麻烦。所以本发明针对现有这些水溶性卟啉合成方法的缺点， 借用脂溶性卟啉的一些方法和操作技巧，开发出一种一步合成含八羟基的水溶性卟啉。
[0005] CN1605026A公开了（13)5，10，15,20-四（2-羟苯基）卟啉，（14)5，10，15,20-四（3-羟苯基)扑啉，和(15)5，10，15,20-四（4-羟苯基)扑啉。
[0006] JP2008095056A公开了 5，10，15，20-四（4-轻苯基）扑啉。
[0007] JPH06184156A(JP3405741B)公开了 2,6-二甲氧基苯甲醛和吡咯稠合，获得5，10， 15，20-四（2 '，6 ' -二甲氧基苯基）扑啉。该产物和三溴化硼反应，获得5，10，15，20-四-(2 '， 6 ' -二羟基苯基)-P卜啉。
[0008] JP2004058260A(JP4252265B)公开了四（3,5-二羟基)苯基卟啉的锌配合物。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的是针对上述水溶性卟啉合成的缺点，提供一种新的敞开式、混酸法、 无需稀溶液反应的一步合成水溶性卟啉的方法，该水溶性卟啉为5，10，15，20-四-(3，5-二 羟基苯基）扑啉，原料易得，合成过程简单，无需无水无氧操作，易提纯，产率较高，产品稳 定，具有羟基活性基团多，产物还可深入修饰等优点。该发明吸收、借鉴了脂溶性卟啉合成 的优点，克服了依赖磺酸基、吡啶阳离子、氨基和羧基对脂溶性卟啉进行水溶性修饰的弊 端。
[0011] 本发明所提供的技术方案具体如下：
[0012](1)下式（I)的水溶性卟啉化合物5，10，15，20-四_(3，5-二羟基苯基）Π卜啉的合成 方法：
[0014] 所述合成方法包括如下步骤：
[0015] a)反应：以丙酸/醋酸的混合酸作反应溶剂，在加热回流(例如105-130°c，115-125 °C，例如约120°C)下使3，5-二羟基苯甲醛与吡咯反应(例如30分钟以上至6小时，优选40分 钟以上至5小时，例如50分钟~3小时，优选1小时~2小时），b)分离:反应后减压蒸馏除去混 合酸，采用柱层析方法分离，重结晶提纯，得到5，10，15,20-四-(3,5-二羟基苯基)扑啉。
[0016] (2)根据以上第（1)项所述的方法，其中，所述溶剂为丙酸/醋酸的混合酸，丙酸:醋 酸体积比为1~5:1，优选1.2~3:1，更优选约1.5-2:1。
[0017] ⑶根据以上第⑴或⑵项所述的方法，其中，所述混合酸:3,5_二羟基苯甲醛:啦 咯的质量比为20-60 :0·1-3:0·5-5，优选30-50:0·3-1·0 :1-3，更优选约35-45 :0·4-0·8: 1.1-2.5,如40:0.68:1.4。
[0018] (4)根据以上（1)-(3)中任一项所述的方法，步骤a)使3,5_二羟基苯甲醛与吡咯反 应包括将3,5_二羟基苯甲醛投入到混合酸中溶解，再滴加吡咯，滴加完后继续回流反应30 分钟以上至6小时，优选40分钟以上至5小时，例如50分钟~3小时，优选1小时~2小时。
[0019]合成路线图如图1所示。
[0020]
[0021 ]所述水溶性5，10，15，20-四_(3，5-二羟基苯基)Π卜啉进行水溶性测试，步骤如下： [0022]取相同量的5,10,15,20-四_(3,5-二羟基苯基）Π卜啉分别与相同体积的不同pH值 (范围2~12)的缓冲水溶液混合并超声分散，实验结果发现5，10，15，20-四-(3，5-二羟基苯 基)扑啉具有好的水溶性，具有较广的酸碱适用性。
[0023]所述原料3,5_二羟基苯甲醛、吡咯易得，均可以采用市场上购买的工业原料。
[0024]与其他水溶性卟啉及其合成方法相比，本发明具有以下优点：
[0025] (1)原料易得，产品稳定，合成过程简便易行，后处理简单，产物容易纯化，反应产 率较高，为约30~35%，还无需稀溶液环境和多步骤反应，适用于批量生产。
[0026] (2)使用的化学药品和溶剂毒性小，价格便宜，所用溶剂可循环利用，降低了成本 和减少了环境污染。
[0027] (3)所述卟啉在meso位苯基上键连有八个羟基活性基团，具有很好的水溶性和生 物兼容性，便于模拟和替代生物体中的卟啉类产品，扩展了这类产品在生物体模拟中的应 用。
[0028] (4)酚羟基较磺酸基和吡啶阳离子更便于化学修饰，有利于进一步对该水溶性体 系进行结构改造和优化性能。
【附图说明】
[0029]图1为5，10，15,20-四-(3,5-二羟基苯基)卟啉的合成路线图。
[0030]图2为5，10，15,20-四-(3,5-二羟基苯基)扑啉的高分辨质谱图。
[0031]图3为5,10,15,20-四-(3,5-二羟基苯基)Π卜啉的核磁共振氢谱图。
[0032]图4为5，10，15,20-四-(3,5-二羟基苯基)卟啉的核磁共振碳谱图。
[0033]图5为5，10，15，20-四-(3，5-二羟基苯基)扑啉的红外光谱图。
[0034]图6为5，10，15,20-四-(3,5-二羟基苯基)卟啉的紫外吸收光谱图。
[0035]图7为5，10，15,20-四-(3,5_二羟基苯基)扑啉的荧光发射光谱图。
[0036]图8为5,10,15,20_四-(3,5_二羟基苯基)Π卜啉不同pH条件下水溶性测试。
[0037]图9为5,10,15,20-四-(3，5_二羟基苯基）卟啉与小牛胸腺DNA作用时的荧光淬灭 现象。
【具体实施方式】
[0038]下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的描述。
[0039]实施例
[0040]所述水溶性卟啉化合物名称为5，10，15，20