一种自固化高强度大分子胶的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化学工程、生物医学和结构工程领域，涉及一种自固化高强度大分子胶的制备方法。
【背景技术】
[0002]大分子胶体是以水为分散介质的高分子凝胶，具有三维网状交联结构，良好的流动性和注射填充性，在将其填充到需要的部位时，因其良好的流动性很容易流动充满整个缺损部位，起到良好的修复作用。特别是，具有自固化性能的胶状混合物，待胶固化后，可以发挥良好的填充、固定作用。生物大分子具有良好的生物相容性和降解性能，能够应用于生物医药领域，并且可以将其作为药物或者细胞的载体，注射或填充到缺损部位后，可以促进组织生长和修复，特别是对于注射性手术，手术创伤小、易于操作，同时复合胶固化后能起到有效的固定作用，可适于微创手术。故其在工程技术和再生医学等领域有重要应用前景。
[0003]生物大分子如淀粉、聚谷氨酸，因其水溶性、生物相容性、可降解性、可食性、高黏性等性能，已经可以用于制备水凝胶。如中国发明专利“一种淀粉基水凝胶控缓释载体材料及其制备方法和应用”(授权公告号:CN102824643B)公开了一种淀粉基水凝胶控缓释载体材料的制备方法，包含如下步骤:在淀粉中加入蒸馏水调节成水分含量15?95%的淀粉样品，然后将淀粉样品放入反应罐中，密封后进行微波处理，处理完后冷却至50°C以下，干燥后粉碎、过筛处理即得到淀粉基水凝胶控缓释载体材料。此方法得到的淀粉基水凝胶控缓释载体材料的崩解性能得以显著改善，具有控制释放系统释放行为的能力，用于在功能活性物质中作为控制释放载体。
[0004]中国发明专利“一种注射用含大分子水凝胶的透明质酸或其盐的混悬液及其制备方法”(授权公告号:CN101502675B)公开了一种注射用含大分子水凝胶的透明质酸或其盐的混悬液及其制备方法，由透明质酸或其盐的等渗溶液作为载体，添加水不溶性的、在等渗溶液中充分膨胀的大分子化合物含水凝胶颗粒，具有易于注射、局部作用时间长、可塑性强、生物相容性好等特点，可以用于美容或医疗用途的注射剂，局部注射作为一种隔离、润滑垫，使周围组织获得充分的修复。
[0005]中国发明专利“可注射的自固化降血糖水凝胶的制备方法”(授权公告号:CN103550139B)公开了一种可注射的自固化降血糖水凝胶的制备方法，以葡聚糖(Dex)、聚乙二醇(PEG)为主要原料，经化学修饰得到其衍生物，再通过Diels-Alder反应得到成胶时间可控的自固化水凝胶材料，并在此水凝胶材料上负载磺脲类、双胍类及胰岛素等一种或多种组合的降血糖药物。在皮下或局部混合注射后，在体内生理环境刺激下自固化成胶，利用水凝胶的生物相容性及生物可降解性，将降血糖药物长期保存于体内，由于体内的温度恒定，水凝胶在体内降解速度稳定，释药稳定，避免了每天服用降血糖药物的麻烦或者注射胰岛素的不良反应，提高患者生活质量。水凝胶在体内可完全降解吸收，不影响患者的正常生活。
[0006]B.Sharma等在“利用光引发的黏性水凝胶复合材料修复人体关节软骨”(参见:B.Sharma,S.Fermanian et al,Human cartilage repair with a photoreactiveadhesive-hydrogel composite.Science translat1nal medicine 2013;2013，5(167):167ra6-167ra6)—文中表明，利用聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)开发出了一种新型水凝胶生物材料，具体方法:将细胞加入到含10%(w/v)PEGDA和0.5%(w/v)羟基磷灰石(HA)和
0.05%光引发剂的磷酸盐缓冲溶液中(PBS)，当暴露在365nm的紫外光下时，聚合物在引发剂的作用下聚合形成水凝胶，在软骨修复手术中将其注入骨骼小洞，在愈合过程中，水凝胶能够为细胞提供营养，刺激病人骨髓产生干细胞，长出新的软骨，加速伤口愈合。
[0007]尽管这些发明创造公开的大分子胶体已经具有注射性、生物相容性和降解性，且在自固化方面也取得了一定的进展，但水凝胶通常比较脆弱，含水率较高，力学性能差，从而大大限制了其应用范围。因此，具有良好的自固化性能、较高的力学性能、特别是压缩强度、具有一定固定和支撑作用的胶体亟待发展。
【发明内容】
[0008]有鉴于此，本发明的目的在于针对现有大分子胶体性能不足的现状提供一种不仅具有良好的流动性和注射性，而且具有生物降解性和自固化性能以及较高的力学压缩强度的大分子胶的制备方法。
[0009]具体的，本发明的自固化高强度大分子胶的制备方法，包括下述步骤:
[0010](1)将占总质量0.5?40 %的生物大分子溶解到水或者水溶液中，在室温?100°C下混合均匀形成可流动的胶体；
[0011]上述技术方案中，所述的生物大分子为淀粉或聚谷氨酸中的至少一种。
[0012]优选的，所述的淀粉为室温可溶性淀粉。
[0013]上述技术方案中，所述的水或者水溶液为去离子水、生理盐水、模拟体液、柠檬酸水溶液、柠檬酸钠水溶液、磷酸盐溶液中的一种或者几种的混合液。
[0014]优选的，所述的磷酸盐溶液质量浓度为0.1?40.0%。
[0015]优选的，所述的磷酸盐缓冲溶液为磷酸钠、焦磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾水溶液中的一种或者几种的混合液。
[0016]上述技术方案中，得到的可流动的胶体黏度为50?650000mPa.s。
[0017](2)室温下，在(1)得到的胶体中添加0.25?1倍体积的磷酸钙盐粉末，搅拌均匀至形成粘稠状胶。
[0018]上述技术方案中，所述的磷酸钙盐粉末为磷酸三钙(a-TCP、i3-TCP)、磷酸四钙(TTCP)、二水磷酸氢钙(DCPD)、无水磷酸氢钙(DCPA)、无定形磷酸钙(ACP)、羟基磷灰石(HA)、焦磷酸钙(CPP)粉末中的一种或几种的混合物。
[0019]上述技术方案中，得到的粘稠状胶体黏度在50000mPa.s以上。
[0020]本发明方法制备的大分子胶体，具有流动性和注射性，可以注射填充到缺损部位、固化后起到填充和固定缺损的作用；同时，该胶体在空气或者液体中均可以自行固化，其在液体中具有良好的抗溃散性，即使震荡其盛放的器皿，也不会溃散或有颗粒脱落，同时固化后具有较高的力学强度。在胶的制备过程中，所使用的原料都具有较好的生物相容性，故可以应用在医学组织骨缺损、骨折等部位，起到填充固定和支撑作用。
[0021]该复合胶在固化后，含水率较低，经测试都在20%以下，故具有良好的力学强度，并且可以通过添加不同的物质，来调整其力学性能，以适用于不同方面，如可以通过混合加入氧化钙、碳酸钙、半水硫酸钙、氯化钙、硫酸钡、氧化锆、碳酸锶、硫酸钠、氧化铝、铁粉、氧化镁、镁粉、钛、锌、铜和银化合物等多种粉末到磷酸钙盐粉末中，来增强复合胶固化后的力学强度。
[0022]本发明采用水溶性的生物大分子形成胶体，淀粉具有生物可降解性、在室温条件下可以溶于水，形成具有黏性的水溶液，其分子链上含有大量的羟基官能团；聚谷氨酸具有水溶性、高粘性和生物可降解性能，且其分子链上含有大量的酰胺键和羧酸基团。磷酸钙盐粉末会逐渐水解产生钙离子和磷酸根离子，而生物大分子上的官能团可以有效结合钙离子，从而促进水化反应过程，生成更为稳定的晶相，从而赋予其固化后良好的力学强度。
[0023]与现有大分子胶混合物及其制备方法相比，本发明具有如下优势:
[0024]1、本发明制备大分子胶的生物大分子和磷酸钙盐原料来源丰富、成本低廉，并且聚合物都具有可食性和生物可降解性，环保无害。
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