3-(5-取代的氧-2,4-二硝基-苯基)-2-氧-丙酸酯的化合物，方法及其应用
【技术领域】
[0001] 本公开涉及式1的化合物及获得其的方法。式I的所述化合物具有多种应用，更特 别地在以下各项的合成中：啦咯并喹啉醌(PQQ)、4,5-二氧-4,5-二氢-IH-吡咯[2,3-f]喹 啉-2，7，9-三羧酸2-烯丙酯、5-乙氧基-5-羟基-4-氧基-4，5-二氢-IH-吡咯[2，3-f]喹啉-2， 7,9-三羧酸、5-羟基-6-(1，1，4-三氧-1人*6*-1，2,5-噻唑烷-2-基）-1!1-吲哚-2-羧酸（5-hydroxy_6_(l，I，4_trioxo_llambda氺6氺_1，2,5_thiadiazolidin_2_yl)_lH_indole_2_ carboxylic acid)及其药学上可接受的盐。
[0002] 此外，PQQ及其盐的合成是经由以下表示的式I的化合物作为中间体进行的：
[0004] 其中，Rl和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-S烷基、直链或支链C 1-S 烯基、直链或支链C1-S炔基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基并且它们各 自可以是可选取代的。
[0005] 类似地，4，5-二氧-4，5-二氢-IH-吡咯[2，3-f ]喹啉-2，7，9-三羧酸2-烯丙酯、5-乙 氧基-5-羟基-4-氧基-4，5-二氢-IH-吡咯[2，3-f ]喹啉-2，7，9-三羧酸、5-羟基-6-(I，1，4-三氧-1λ*6*-1，2,5-噻唑烷-2-基)-1Η-吲哚-2-羧酸和它们的盐的合成是通过式I的化合物 作为中间体进行的。
[0006] 所述 PQQ、4，5-二氧-4，5-二氢-IH-吡咯[2，3-f ]喹啉-2，7，9-三羧酸 2-烯丙酯、5-乙氧基-5-羟基-4-氧基-4，5-二氢-IH-吡咯[2，3-f ]喹啉-2，7，9-三羧酸、5-羟基-6-( I，1， 4-三氧-1λ*6*-1，2,5-噻唑烷-2-基)-1Η-吲哚-2-羧酸通过式I的化合物的合成导致采用最 少步骤数的较短的过程并且导致改善的效率和高产率，以及其他优势。
【背景技术】
[0007] 吡咯并喹啉醌是天然产物且也称为吡咯喹啉醌(methoxatin)。在许多应用之中， PQQ的主要用途是保护线粒体不受氧化应激(oxidative stress)，提供神经保护和心肌保 护。常见的PQQ的食物来源是欧芹、青椒、绿茶、番木瓜、猕猴桃和牛奶。然而，PQQ在食物来源 中可获得的浓度仅为皮摩尔(PM)至纳摩尔(nM)水平。这需要开发可以生产大量PQQ的化学 方法。
[0008] PQQ的首次完全合成由Corey等的[J.Am.Chem.Soc· 103(1981) ,5599-5600]报告。 根据Corey的公开，PQQ以毫克(mg)规模合成，并且包括在由商业可获得的起始材料合成PQQ 中的步骤数是十。
[0009] 随后，通过九步方法的PQQ合成由Martin等的Helv，Chem，Acta76( 1993)，1667报 告。然而，此处所描述的合成路线与上述Corey的路线非常相似，并且最终化合物的分离包 括非常复杂和费力的工作(workup)过程。
[0010] Kempf等的W02006/102642A1描述了 PQQ的合成。该申请主要公开了通过Corey和 Martin的路线的组合大规模合成PQQ。该申请进一步要求保护用硫酸提纯最终化合物。然 而，该合成方法包括许多步骤并且高级中间体的分离进一步包括繁琐的工作过程。
[0011] 因此，可以可以存在对于获得吡咯并喹啉醌(PQQ)以及相关化合物的更好的和更 简单的合成路线的极大需要。本公开旨在克服现有技术的所述缺点并且提供可以在PQQ和 相关化合物的合成中采用的式I的化合物。因此，本公开能够提供具有用于生产所述化合物 的最少步骤的改善的和成本有效的合成路线。
【发明内容】
[0012] 因此，本公开涉及式I的化合物
[0014] 其中，Rl和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-S烷基、直链或支链C 1-S 烯基、直链或支链C1-S炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代 的杂芳烷基，并且其中，它们中的每个可以可选地是取代的，
[0015] 或它们的互变异构体、盐、异构体、类似物、或衍生物；
[0016] 获得式I的化合物的方法
[0018] 其中，Rl和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-S烷基、直链或支链C 1-S 烯基、直链或支链C1-S炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代 的杂芳烷基，并且其中，它们中的每个可以是可选地取代的，
[0019] 或它们的互变异构体、盐、异构体、类似物、或衍生物，
[0020] 所述方法包括，使式III的化合物与酯和碱反应以获得式I的化合物
[0022]其中，R3选自包括以下的组:氟、氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺 酰氧基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基，并且其中，它们中的每个可以是可选取代的； 以及
[0023]用于通过式I、或其互变异构体、盐、异构体、类似物、或衍生物制备式IV的化合物 的方法，
[0025] 其中，Rl和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-S烷基、直链或支链Cu 烯基、直链或支链C1-S炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代 的杂芳烷基，并且其中，它们中的每个可以是可选取代的，
[0026]所述方法包括以下步骤：
[0027] a.使式II的化合物与硝化混合物反应以获得式III的化合物
[0029]其中，R3选自包括以下的组:氟、氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺 酰氧基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基，并且其中，它们中的每个可以是可选取代的；
[0030] b.使式III的化合物与酯和碱反应以获得式I的化合物、或其互变异构体、盐、异构 体、类似物、或衍生物
[0032] 其中，Rl和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-S烷基、直链或支链Cp8 烯基、直链或支链C1-S炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代 的杂芳烷基并且其中，它们中的每个可以是可选取代的，以及 [0033] c.使式I的化合物与还原剂反应以获得式IV的化合物
[0035] 其中，Rl和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-S烷基、直链或支链Cu 烯基、直链或支链C1-S炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代 的杂芳烷基并且其中，它们中的每个可以是可选取代的。
【附图说明】
[0036] 图1示出了合成4，5-二氧-4，5-二氢-IH-吡咯[2，3-f ]喹啉-2，7，9-三羧酸(PQQ)和 相应盐的即刻方法（instand method)。
[0037] 图2示出了用于PQQ形成的缩短的合成路径。
[0038] 图3示出了合成5-羟基-6-(1，1，4-三氧-1λ*6*-1，2，5-噻唑烷-2-基)-1Η-吲哚-2-羧酸和相应盐的即刻方法。
[0039] 图4示出了合成4，5-二氧-4，5-二氢-1H-吡咯[2，3-f ]喹啉-2，7，9-三羧酸2-烯丙 酯和相应盐的即刻方法。
[0040] 图5示出了合成5-乙氧基-5-羟基-4-氧-4，5-二氢-IH-吡咯[2，3-f ]喹啉-2，7，9-三羧酸和相应盐的即刻方法。
【具体实施方式】
[0041 ]本公开涉及式I的化合物或它的互变异构体、盐、异构体、类似物、或衍生物
[0043] 其中，Rl和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-S烷基、直链或支链C1-S 烯基、直链或支链C1-S炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代 的杂芳烷基，并且其中，它们中的每个可以是可选取代的。
[0044]本公开进一步涉及获得式I的化合物或它的互变异构体、盐、异构体、类似物、或衍 生物的方法
[0046] 其中，Rl和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-S烷基、直链或支链C1-S 烯基、直链或支链C1-S炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代 的杂芳烷基，并且其中，它们中的每个可以是可选取代的，
[0047]所述方法包括，使式III的化合物与酯和碱反应以获得式I的化合物
[0049 ]其中，R3选自包括以下的组:氟、氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺 酰氧基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基，并且其中，它们中的每个可以是可选取代的。
[0050]在本公开的实施方式中，如上面提及的酯是选自包括以下各项的组中的草酸酯： 草酸二甲酯、草酸二烯丙酯、草酸二乙酯、草酸二苄酯、草酸二异丙酯和草酸二叔丁酯或任 何它们的组合，并且碱选自包括以下各项的组：甲醇钠、乙醇钠、苯甲醇钠、氢氧化钾、叔丁 醇钾、氢化钠和1，8_二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯或任何它们的组合。
[0051 ] 在本公开的实施方式中，上面的方法在约-20°c至约100°C，优选地约0°C至约40°C 的温度范围下进行约60分钟至约72小时、优选地约60分钟至约16小时范围的时长。
[0052]在本公开的另一实施方式中，上面的方法进一步包括分离式I的化合物；并且其 中，分离通过选自包括以下各项中的操作进行:猝灭、过滤和萃取或以其任何顺序的操作的 任何组合。
[0053]本公开进一步涉及通过式I、或其互变异构体、盐、异构体、类似物、或衍生物用于 制备式IV的方法，
[0055] 其中，Rl和R2独立地选自包括以下各项的组:氢、直链或支链C1-S烷基、直链或支链 C1-S烯基、直链或支链C1-S炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取 代的杂芳烷基，并且其中，它们中的每个可以是可选取代的，
[0056]所述方法包括以下各项的步骤：
[0057] a.使式II的化合物与硝化混合物反应以获得式III的化合物
[0059]其中，R3选自包括以下各项的组:氟、氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟 甲磺酰氧基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基，并且其中，它们中的每个可以是可选取 代的；
[0060] b.使式III的化合物与酯和碱反应以获得式I的化合物、或其互变异构体、盐、异构 体、类似物、或衍生物
[0062] 其中，Rl和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-S烷基、直链或支链Cu 烯基、直链或支链C1-S炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代 的杂芳烷基，并且其中，它们中的每个可以是可选取代的，以及
[0063] c.使式I的化合物与还原剂反应以获得式IV的化合物
[0065] 其中，Rl和R2独立地选自包括以下的组:氢、直链或支链C1-S烷基、直链或支链Cu 烯基、直链或支链C1-S炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、杂芳烷基、取代 的杂芳烷基，并且其中，它们中的每个可以是可选取代的。
[0066] 在本公开的实施方式中，其中，上面公开的硝化混合物选自包括以下的组:硝酸和 硫酸、硝酸钙和乙酸、以及亚硝酸叔丁酯的混合物或它们的混合物的任何组合;步骤(b)中 的酯是选自包括以下各项的组中的草酸酯:草酸二甲酯、草酸二烯丙酯、草酸二乙酯、草酸 二叔丁酯和草酸二异丙酯或任何它们的组合;步骤(b)中的碱选自包括以下各项的组：甲醇 钠、