一类含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物及其药物组合物和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成领域，具体而言，本发明涉及一类含磺酰胺的二氢噻唑酮类 化合物及其药物组合物和用途。
【背景技术】
[0002] 表观遗传变异是指在基因的DNA序列没有发生改变的情况下，基因功能发生了可 遗传的变化，并最终导致了表型的变化。染色质由DNA、组蛋白和非组蛋白构成。核小体是 染色质的基本重复组成单位，由组蛋白H3、H4、H2A、H2B构成的八聚体以及位于核小体外部 的组蛋白H1和缠绕在其外的含146个碱基对的DNA构成。染色质的状态对于调控基因转 录具有重要作用。表观遗传学涉及到DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体重塑和非编码RNA调 控等，其中组蛋白修饰包括组蛋白的乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化及 ADP核糖基化等，这 些多样化的修饰以及它们在时间和空间上的组合与生物学功能的关系又可作为一种重要 的表观标志或语言，因而被称为"组蛋白密码"。
[0003] Bromodomain结构域是一进化上高度保守的110个氨基酸的蛋白质功能结构域， 可特异性识别组蛋白末端乙酰化的赖氨酸位点，通过染色质的组装和乙酰化而参与信号 依赖性的、非基础性的基因转录调控；Bromodomain亦可通过对转录因子等非组蛋白的乙 酰化修饰而广泛参与细胞周期调控、细胞分化、信号转导等过程。如含Bromodomain结 构域的BET家族包括四个蛋白（Brd2, Brd3, Brd4和BRDT)，每个蛋白都包含两个独立的 Bromodomain结构域用来识别组蛋白末端乙酰化的赖氨酸位点。
[0004] 癌基因 c-myc广泛参与多种肿瘤发生发展过程，并且与肿瘤药物治疗反应性紧密 相关。研究表明，c-myc在人类多种肿瘤中异常表达，通过调控细胞周期进程、细胞的生长 代谢、遗传不稳定性、促进血管生成、细胞恶性转化、分化及凋亡对肿瘤恶性演进发挥重要 推动作用；抑制c-myc的活性能够显著抑制肿瘤的增殖生长。这些发现提示c-myc是一个 潜在的抗肿瘤靶点。
[0005] 然而，c-myc作为一个转录因子，很难从其自身结构中找到合适的结构域进行小 分子设计，破坏其与DNA的相互作用。最近研究表明，c-myc基因转录启动前，其启动子 区域需要进行表观遗传学修饰。该区域组蛋白赖氨酸残基被乙酰化修饰，从而募集具有 bromodomain结构域的蛋白Brd4,后者通过和转录延伸因子P-TEFb相互作用，调控c-myc 转录复合物的形成。因此，如果设计小分子干扰Brd4与乙酰化组蛋白的结合，将有可能抑 制c-myc的转录。研究证明，影响Brd4和乙酰化组蛋白结合的小分子抑制剂（+)-JQl,可以 显著下调c-myc和其相关靶基因的转录。采用3种肿瘤研究模型证实，（+)-JQl均可以有 效抑制肿瘤细胞的增殖，提示针对Brd4的祀向抑制剂很有希望成为c-myc高表达肿瘤的有 效治疗药物。
【发明内容】
[0006] 本发明的一个目的是提供一类含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物或其药学上可接 受的盐。
[0007] 本发明的又一目的是提供该类化合物在制备药物中的用途。该类化合物可以有效 结合具有bromodomain结构域的蛋白，从而调节下游的信号通路，发挥特定功能，可用于治 疗与bromodomain结构域蛋白相关的多种疾病。该类化合物可干扰具有bromodomain结构 域的Brd4与乙酰化组蛋白的结合，进而下调癌基因 c-myc和其相关靶基因的转录，因此可 以成为肿瘤的有效治疗药物。
[0008] 本发明的再一目的是提供包含该类化合物作为活性成分的药物组合物。
[0009] 为了实现上述目的，本发明提供了如下通式（I)所示的含磺酰胺的二氢噻唑酮类 化合物或其药学上可接受的盐：
[0010]
[0011] 其中：
[0012] R2 为 H、卤素、氛基、硝基、-NHC (0) -G-R7、-G「NH-G 2-R7 或-G3-R8 ;
[0013] R3为Η、卤素、氨基、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基 或-nhc(o)-g 4-r9 ;
[0014] R4和R5彼此相同或不同，并各自独立地为H、C1-C6直链或支链烷基、C3-C8环烷 基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基C1-C6直链 或支链烷基、含有1-3个选自Ν、0和S中的杂原子的5-8元杂芳基、含有1-3个选自Ν、0和 S中的杂原子的5-8元杂芳基C1-C6直链或支链烷基、含有1-3个选自Ν、0和S中的杂原 子的4-8元杂环基或者含有1-3个选自Ν、0和S中的杂原子的4-8元杂环基C1-C6直链或 支链烷基；其中，所述C3-C8环烷基、C6-C10芳基、5-8元杂芳基和4-8元杂环基可非必须地 被选自卤素、氨基和C1-C6直链或支链烷氧基中的取代基所取代；
[0015] 或者，R4和R5与其相连接的氮原子一起形成含有1-2个选自Ν、0或S中的杂原子 的3-8元杂环基，并且所述3-8元杂环基可非必须地被一个或多个选自C1-C6直链或支链 烷基、氨基、含有1-3个选自Ν、0和S中的杂原子的5-8元杂芳基、C3-C8环烷基的取代基 所取代；
[0016] R6为H、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基C1-C6直链或支链烷基 、-L-C (0) -R1。、-LfC (0) -OR1。、-L2-C (0) -NR1QRn 或-L3-R10 ;
[0017] 其中，
[0018] G、Gp G2、G3和G4各自独立地为（012)" ;m为0至6的整数；
[0019] L、Lp L2和L3各自独立地为（CH2) n或C (Me) 2 ;n为0至6的整数；
[0020] R7为C1-C6直链或支链烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、含有1-3个选自N、0和 S中的杂原子的5-8元杂芳基或者含有1-3个选自N、0和S中的杂原子的4-8元杂环基；
[0021] R8为含有1-2个选自N、0和S中的杂原子的3-8元杂环基；
[0022] R9为C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基或C3-C8环烷基；
[0023] R1(：和R11彼此相同或不同，并且各自独立地为H、C6-C10芳基、C2-C8直链或支链 烯基、C1-C6直链或支链烷基或C3-C8环烷基；
[0024] 所述卤素为氟、氯、溴或碘。
[0025] 优选地，
[0026] R2 为 H、卤素、氛基、硝基、-NHC (0) -G-R7、NH-G2 -R7 或-G3-R8 ;
[0027] R3为Η、卤素、氨基、C1-C4直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烷氧基 或-nhc(o)-g 4-r9 ;
[0028] R4和R5彼此相同或不同，并各自独立地为H、C1-C4直链或支链烷基、C3-C6环烷 基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C4直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烷氧基C1-C4直链 或支链烷基、含有1-3个选自Ν、0和S中的杂原子的5-8元杂芳基、含有1-3个选自Ν、0和 S中的杂原子的5-8元杂芳基C1-C4直链或支链烷基、含有1-3个选自Ν、0和S中的杂原 子的4-8元杂环基或者含有1-3个选自Ν、0和S中的杂原子的4-8元杂环基C1-C4直链或 支链烷基；其中，所述C3-C6环烷基、C6-C10芳基、5-8元杂芳基和4-8元杂环基可非必须地 被选自卤素、氨基和C1-C4直链或支链烷氧基中的取代基所取代；
[0029] 或者，R4和R5与其相连接的氮原子一起形成含有1-2个选自Ν、0和S中的杂原子 的3-6元杂环基，并且所述3-6元杂环基可非必须地被一个或两个选自C1-C4直链或支链 烷基、氨基、含有1-3个选自Ν、0和S中的杂原子的5-8元杂芳基、C3-C6环烷基的取代基 所取代；
[0030] R6为H、C1-C4直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烷氧基C1-C4直链或支链烷基 、-L-C (0) -R1。、-LfC (0) -OR1。、-L2-C (0) -NR1QRn 或-L3-R10 ;
[0031] 其中，
[0032] G、Gp G2、G3和G4各自独立地为（CH2) " ;m为0至4的整数；
[0033] L、Q、L2和L3各自独立地为（CH2) n或C (Me) 2 ;n为0至4的整数；
[0034] R7为C1-C4直链或支链烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、含有1-3个选自N、0和 S中的杂原子的5-8元杂芳基或者含有1-3个选自N、0和S中的杂原子的5-8元杂环基；
[0035] R8为含有1-2个选自N、0和S中杂原子的5-8元杂环基；R9为C1-C4直链或支链 烷基、C1-C4直链或支链烷氧基或C3-C6环烷基；
[0036] R1(]和R11彼此相同或不同，并且各自独立地为H、C6-C10芳基、C2-C6直链或支链 烯基、C1-C4直链或支链烷基或C3-C6环烷基；
[0037] 所述卤素为氟、氯、溴或碘。
[0038] 更优选地，
[0039] R2 为 H、卤素、氛基、硝基、-NHC (0) -G-R7、NH-G2 -R7 或-G3-R8 ;
[0040] R3为Η、卤素、氨基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或-NHC(O) -G4_R9 ;
[0041] R4和R5彼此相同或不同，并各自独立地为Η、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环 戊基、环己基、苯基、氣基苯基、甲氧基苯基、氣代苯基、苄基、苯乙基、苯丙基、甲氧基乙基、 甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、呋喃 基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、噻吩基乙基、噻吩基丙基、四氢呋喃基、吡咯烷基或者 四氢呋喃基-甲基；优选地，R4和R5彼此相同或不同，并各自独立地为H、甲基、乙基、丙基、 环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4-氨基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、苄基、甲氧 基乙基、3-噁唑基、2-噻吩基-乙基、3-四氢呋喃基、3-吡咯烷基或者2-四氢呋喃基-甲 基；
[0042] 或者，R4和R5与其相连接的氮原子一起形成哌嗪环、吡咯烷环或吗啉环，并且所述 哌嗪环、吡咯烷环或吗啉环可非必须地被一个或两个选自甲基、乙基、丙基、氨基、吡啶基、 环丙基、环丁基和环戊基的取代基所取代；
[0043] R6为H、甲基、乙基、丙基、甲氧基乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、-L-C (0) -R1。、-LfC (0) -OR1。、-L2-C (0) -NR1QRn 或-L3-R10 ;
[0044] 其中，
[0045] 6、61、62、63和6 4各自独立地为（〇12)|11;111为0、1、2或3;
[0046] 1^1^、1^和1^各自独立地为（〇1丄或(^6)2;11为0、1、2或3 ;
[0047] R7为甲基、乙基、丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、噻吩基或四 氢呋喃基；
[0048] R8为吡咯烷基或吗啉基；
[0049] R9为甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
[0050] R1(：和R11彼此相同或不同，并且各自独立地为H、苯基、乙烯基、2-甲基-1-丙烯基、 甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
[0051] 所述卤素为氟、氯、溴或碘。
[0052] 最优选地，所述含磺酰胺的二氢噻唑酮类化合物为下列化合物之一：
[0053]
[0061] 通式（I)所示的化合物可以含有不对称或手性中心，因此可以以不同立体异构形 式存在。本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻 转异构体以及它们的混合物（如外消旋混合物），均包括在本发明的范围内。
[0062] 通式（I)所示的化合物还可以以不同互变异构形式存在，所有这些形式均包括在 本发明范围内。术语"互变异构体"或"互变异构形式"是指经由低能垒相互转化的不同能 量的结构异构体。
[0063] 通式⑴所示的化合物可以以非溶剂化形式和含有药学上可接受的溶剂（如水、 乙醇等）的溶剂化形式存在，本发明的化合物包括溶剂化和非溶剂化形式。
[0064] 通式（I)所示的化合物具有碱性基团，因此可与无机酸或有机酸形成"药学上可 接受的盐"，包括可药用酸加成盐，通过用无机酸或有机酸处理通式（I)所示的化合物的游 离碱，可以得到药学上可接受的盐，所述的无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，所述的有机 酸如抗坏血酸、烟酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、草酸、苹果酸、乙醇酸、 琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。
[0065] 本发明通式（I)所示的化合物可以通过包括化学领域众所周知的那些方法来合 成，尤其根据本发明的说明来合成。原料一般可以从商业来源如西格玛奥德里奇公司获得， 或者使用本领域技术人员熟知的方法容易地制备。
[0066] 本发明提供的通式（I)表示的化合物可以通过下述两种反应方程式所示的合成 路线进行制备。
[0067] 合成路线一：
[0069] 步骤a:用还原剂还原化合物A得到化合物B ;
[0070] 步骤b :化合物B用浓盐酸，亚硝酸钠，氯化亚铜和冰醋酸的饱和二氧化硫溶液反 应得到化合物C ;
[0071] 步骤C:化合物C与相应的胺反应得到化合物D ;
[0072] 步骤d:化合物D与溴化铜反应得到化合物E ;
[0073] 步骤e:化合物E与硫氰酸钾反应得到化合物F ;
[0074] 步骤f:化合物F在50%硫酸中回流得到化合物G ;
[0075] 步骤g :化合物G与相应的卤代烷反应得到通式⑴表示的化合物。
[0076] 其中，在步骤