β-咔啉类化合物及其合成方法、以及含有该化合物的药物及应用
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及植物抗菌药物，具体涉及一类β-咔啉类化合物及其合成方法、以及含 有该化合物的药物及应用。
【背景技术】
[0002] 所有的植物都会不同程度地感染植物病原菌。植物病原菌会对植物的健康生长和 发育、农作物的产品的产量和质量产生重要的影响。因此，在现代农业中，植物杀菌剂的应 用具有重要的意义。但是，同一种杀菌剂的长期重复使用已经导致植物病原菌对很多现行 植物杀菌剂产生了抗性。此外，很多国家已经禁止使用一些对环境、人或生态具有不良影响 的农用杀菌剂。因此，研究和开发高效低毒且环境友好的新型植物杀菌剂具有重要的意义。
[0003] 以天然化合物为先导是开发新型环境相容性农药的重要途径之一。β_咔啉又称吡 啶并[2，3_b]吲哚。β_咔啉类化合物广泛存在于植物、微生物和海洋生物体中，是一类具有 广泛而重要生理活性的生物碱。常见的典型天然β-咔啉生物碱有骆驼蓬碱(Harmaline)、去 氢胳3它蓬碱(Harmine)、哈尔满(Harman)、去甲哈尔满(Norharman)等。有研究表明，β-味啉 类化合物具有抗癌、抗病毒、抗微生物、抗虫、抗氧化、神经保护和修复、抗血栓或抑制拓扑 异构酶的活性。因此，咔啉是一个具有巨大药物开发潜力的分子药核。尽管如此，到目前 为止，尚未见任何关于β-咔啉类化合物抗植物病原菌的研究报道。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一类β-咔啉类化合物及其合成方法、以及含有该化合物的药 物及应用，此类化合物具有仿生结构特点，对多种植物病原菌具有良好的抑制活性。
[0005] 本发明所采用的技术方案为： β-咔啉类化合物，其特征在于： 具有如下分子结构特征：
其中： R6是氢或者烃基； 办、1?2、1?3、1?4、1^、办、1?8、1?9、1?1()是相同或不同的氢、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、不饱和 的单环烃基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、杂环取代基、酯基、酰胺基、酰基或 酉全基； χ_为卤素负离子、硫酸根、磷酸根、磷酸氢根、有机酸酸根或磺酸根。
[0006] 所述的β_咔啉类化合物的合成方法，其特征在于： 具有以下合成路线：
其中： R6是氢或者烃基； 尺1、1?2、1?3、1?4、1^、办、1?8、1?9、1?1()是相同或不同的氢、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、不饱和 的单环烃基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、杂环取代基、酯基、酰胺基、酰基或 酉全基； χ_为卤素负离子、硫酸根、磷酸根、磷酸氢根、有机酸酸根或磺酸根。
[0007] 所述的β-咔啉类化合物的应用，其特征在于： 该类化合物作为制备植物抗菌药物的应用。
[0008] 该类化合物对以下植物病原菌具有显著的抑制活性： 棉花枯萎病原菌;西瓜枯萎病菌；马铃薯干腐病原菌;小麦赤霉病原菌;番茄早疫病原 菌；白菜黑斑病菌;烟草赤星病菌;玉米弯孢病原菌;苹果炭疽病菌;南瓜枯萎病原菌;苹果 腐烂病原菌;水稻稻瘟病菌。
[0009] 含有所述的β-咔啉类化合物的药物，其特征在于： 该药物以权利要求1所述的β-咔啉类化合物为有效成分。
[0010] 所述的含有β-咔啉类化合物的药物的应用，其特征在于： 该药物作为植物抗菌药物的应用。
[0011] 该药物对以下植物病原菌具有显著的抑制活性： 棉花枯萎病原菌;西瓜枯萎病菌；马铃薯干腐病原菌;小麦赤霉病原菌;番茄早疫病原 菌；白菜黑斑病菌;烟草赤星病菌;玉米弯孢病原菌;苹果炭疽病菌;南瓜枯萎病原菌;苹果 腐烂病原菌;水稻稻瘟病菌。
[0012]本发明具有以下优点： 本发明所涉及的一类β-咔啉类化合物是以天然化合物为模板，通过结构模拟而设计 的。其结构不同于一般的非天然化合物，具有结构仿生的优点。其次，本发明首次发现了所 涉及化合物对多种植物病原菌的显著抑制活性和作为抗菌活性成分用于制备植物抗菌剂 药物的巨大潜力。此外，本发明提供了一种制备所涉及的一类β-咔啉类化合物的合成方法。 该方法具有操作简单和易于规模生产的优点。
【具体实施方式】
[0013]下面结合【具体实施方式】对本发明进行详细的说明。
[0014] 本发明基于β_咔啉和另一类天然抗菌化合物即苯并啡啶类生物碱的结构，通过活 性结构单元的组合，设计并合成出一类结构全新的化合物，即2-芳基-3,4-二氢-β-咔啉盐 类化合物，并首次发现此类化合物对多种植物病具有显著的抑制活性，具有作为有效成分 用于制备植物抗菌剂的潜力。
[0015] 上述β-咔啉类化合物，具有如下分子结构特征：
其中： R6是氢或者甲基、乙基等烃基； 尺1、1?2、1?3、1?4、1^、办、1?8、1?9、1?1()是相同或不同的氢、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、不饱和 的单环烃基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、杂环取代基、酯基、酰胺基、酰基或 酉全基； χ_为卤素负离子、硫酸根、磷酸根、磷酸氢根、有机酸酸根或磺酸根。
[0016] 上述β_咔啉类化合物的合成方法，具有以下合成路线：
其中： R6是氢或者烃基； 尺1、1?2、1?3、1?4、1^、办、1?8、1?9、1?1()是相同或不同的氢、烷基、环烷基、链烯基、链炔基、不饱和 的单环烃基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、杂环取代基、酯基、酰胺基、酰基或 酉全基； χ_为卤素负离子、硫酸根、磷酸根、磷酸氢根、有机酸酸根或磺酸根。
[0017] 采用体外抑菌活性试验对上述化合物进行了抗菌活性评价。通过与阳性药物的活 性进行比较分析，证明本发明所涉及的一类3,4_二氢-β_咔啉类化合物对多种植物病原菌 普遍存在抑制活性，且具作为抗菌活性成分用于制备植物抗菌剂药物的巨大潜力，该类化 合物作为制备植物抗菌药物的应用，对以下植物病原菌具有显著的抑制活性： 棉花枯萎病原菌;西瓜枯萎病菌；马铃薯干腐病原菌;小麦赤霉病原菌;番茄早疫病原 菌；白菜黑斑病菌;烟草赤星病菌;玉米弯孢病原菌;苹果炭疽病菌;南瓜枯萎病原菌;苹果 腐烂病原菌;水稻稻瘟病菌。
[0018] 以下结合附表和合成方法及其活性测定对本发明作进一步详细说明： 一、芳基_3，4_二氛-β-味琳盐的制备： 通用制备方法:在50 mL茄型瓶中，加入200 mg (0.75 mmol)的3-溴乙基吲哚-2-甲醛、 0.75 mmol取代苯胺、20 mL无水乙醇和7.6 mg (0.04 mmol)-水合对甲苯磺酸。在室温下 搅拌1-3天，TLC显示反应完全。减压蒸除溶剂，加入约10 ml乙酸乙酯，超声使固体均匀分散 在溶剂中。抽滤，收集固体，用乙酸乙酯洗涤3次，室温晾干后，在于50 ° C烘干，得2-芳基-3， 4-二氢-β-咔啉溴化盐。
[0019] 以3-溴乙基-1-甲基R引哚-2-甲醛代替3-溴乙基Β引哚-2-甲醛，采用与上述相同的 方法，得9_甲基_2_芳基_3，4_二氛-β-味琳漠化盐。
[0020] 二、2-芳基-3,4-二氢-β-咔啉溴化盐的物理性质和结构分析： 以下是米用上述方法合成的26个2-芳基-3，4_二氢-β-味啉溴化盐的名称、编号、广率、 熔点、颜色、物态、核磁数据和质谱数据。
[0021] 2-苯基-3,4-二氢-β-咔啉（1-1):产率84%;黄色粉末;mp 210.4-211.8 °C;咕 NMR (500 MHz, CD30D): δ 9.17 (1H， s)， 7.8卜7.76 (3H， m)， 7.65 (2H， t， J = 8.0 Hz), 7.60-7.51 (3H, m), 7.25 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.65 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.59 (2H, t, J = 8.8 Hz)；ESI-MS m/z: 247.1 [M-Br]+〇
[0022] 2-(2-氟苯基)-3,4-二氢-β-咔啉（1-2):产率78%;黄色粉末;mp 221.4-224.7 °C; 4 NMR (500 MHz, CD30D): δ 9.17 (1H, s), 7.87-7.82 (2H, m), 7.68-7.45 (5H, m), 7.27 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.56 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.62 (2H, t, J = 8.8 Hz); ESI-MS m/z: 265.27 [M-Br]+. 2-(3-氟苯基)-3,4-二氢-β-咔啉（1-3):产率74%;黄色粉末;mp 201.2-202.2 °C; 4 匪R (500 MHz, CD3OD): δ 9.22 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.70-7.62 (3H, m), 7.58-7.53 (2H, m), 7.36 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.65 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.61 (2H, t, J = 8.8 Hz). ESI-MS m/z: 265.27 [M-Br]+. 2-(4-氟苯基)-3,4-二氢-β-咔啉（1-4):产率97%;黄色粉末;mp 111.3-114.0 °C; 4 匪R (500 MHz, CD3OD): δ 9.15 (1H, s), 7.84-7.79 (3H, m), 7.56-7.53 (2H, m), 7.39 (2H, t, J = 8.3 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.0 Hz), 4.62 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.58 (2H, t, J = 8.8 Hz). ESI-MS m/z: 265.27 [M-Br]+. 2-(3-氯苯基)-3,4-二氢-β-咔啉（1-5):产率63%;黄色粉末;mp 181.8-183.7 °C;咕 NMR (500 MHz, CD30D): δ 9.24 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.68-7.56 (4H, m), 7.28 (1H, t, J = 7.7 Hz), 4.66 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.63 (2H, t, J = 8.8 Hz). ESI-MS m/z: 281.26 [M-Br]+. 2-(4-氯苯基）-3,4-二氢-β-咔啉（1-6):产率94%;黄色粉末;mp 191.9-196.3 °C; 4 NMR (500 MHz, CD3OD): δ 9.17 (1H, s), 7.83-7.77 (3H, m), 7.66 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.58-7.56 (2H, m), 7.28 (1