咪唑[1,2-c]-噻吩[2,3-e]嘧啶-7（8H）酮杂环化合物及其合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于精细有机合成及药物化学领域，具体涉及一种咪唑[l，2-c]-噻吩[2， 3-e]嘧啶_7(8H)酮杂环化合物及其合成方法。
【背景技术】
[0002] 杂环化合物广泛存在于药物分子中，在药物合成和发现过程中扮演着举足轻重的 作用，这是因为杂环的存在不仅能够影响药物分子与受体之间的相互作用，而且有利于提 高药物分子的溶解度。在抗肿瘤及心血管药物，抗菌药物和化疗的应用越来越广泛。一些杂 环化合物具有很强的抗肿瘤活性而受到人们的广泛关注(见如下结构Ι、Π 、ΙΙΙ)。
[0003]
[0004] 文南犬International Journal of Research in Pharmacy and Chemistry Volume 4Issue 3，p501_508,2014和Medicinal Chemistry Research Volume 22 Issue 2 p 659-673报道了含有该类结构的杂环化合物被用于抗肿瘤活性的研究，特别是对激酶 ⑶K2的研究。有关文献也报道了该类化合物在抗菌研究中的应用，如Acta Pharmaceutica (Zagreb,Croatia)Volume 61 Issue 2 Pages 171-185 Journal 2011；fforld Journal of Chemistry Volume 4 Issue 2 Pages 141-148;Journal of the Chinese Chemical Society(Taipei,Taiwan),Volume 54, Issue 2,Pages 437-446，2007;Heteroatom Chemistry Volume 15 Issue 1 Pages 57-62 Journal，2003。欧洲医药化学杂志也报道这 些化合物在镇痛和抗炎药物研究中的应用(European Journal of Medicinal Chemistry, Volume 44，p 4572-4584,2009)。因此，如何快速构建杂环分子骨架并高效地进行结构多样 性合成，受到化学家和药物工业界的极大关注。
[0005] [l，2-c]_噻吩[2,3-e]嘧啶-7(8H)酮杂环化合物(化合物3和5)在文献中并无报 道。因此，发展新的、有效的、对环境更为友好的合成方法将具有十分重要的意义。稠杂环化 合物的合成及其应用也一直是有机合成化学的热点之一。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的就是为了提供一种咪唑[1，2-c]-噻吩[2，3-e]嘧啶-7(8H)酮杂环化 合物及其合成方法。
[0007] 为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0008] 咪唑[1，2-c ]-噻吩[2，3-e ]嘧啶-7 (8H)酮杂环化合物，结构式为：
[0009]
[0010] 所述Ri为-Η，-F，-Cl，-Br，-I，-OMe，或Ar，
[0011] R2 为-H，-F，_C1或-OMe，
[0012] R3 为-Η,&Α 的烷基，
[0013] R4为苯环，d-C4的烷基。
[0014] 上述咪唑[1，2-c ]-噻吩[2，3-e ]啼啶-7 (8H)酮杂环化合物的合成方法，步骤如下： [0015]化合物1、化合物2或化合物4、溶剂按摩尔比1:1-20:1-70混合，在25°C_160°C条件 下反应3-48小时(优选:在90°C~110°C条件下反应6-12小时），纯化后，获得咪唑[1，2-c]-噻吩[2，3-e ]嘧啶-7 (8H)酮杂环化合物。
[0016]优选:纯化为萃取、重结晶，柱层析或升华。
[0017]优选:所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、叔 丁醇、乙酸、三氟醋酸、正丙酸、异丙酸、丁酸中的一种以上。
[0018] 咪唑[1，2-C ]-噻吩[2，3-Θ ]嘧啶-7 (8H)酮杂环化合物的制备方法的化学反应式如 下：
[0020] 化合物2和4中的抱定义如下：
[0021]
[0022] 2和4为如下化合物：
[0023]
[0024]上述化合物1的制备方法如下：
[0025]化合物A，化合物B和溶剂(所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈 中的一种以上)按一定比例（1:1-15:1-30)投入到反应瓶中，在0-80°C反应1-48小时(优选： 70°C条件下反应8小时），得初产物中间体1。
[0026]
[0027] 办为独立的-H，-F，-Cl，-Br，-I，-OMe
[0028] R2为独立的-Η，-F，-Cl，-Br，-OMe;
[0029] R3为独立的-HA-C*的烷基和C3_C6的环烷基。
[0030] 本发明的有益效果：
[0031] 1、本发明通过提供了一种新的杂环化合物及其制备方法，该制备方法能够应用于 实验室、工业化并具有环保型的合成方法。该方法步骤少、产率高、毒性低(不含磷等试剂） 以及操作简便，克服了现有类似杂环化合物合成方法中的不足。
[0032 ] 2、本发明的方法制备的产物具有抗肿瘤和抗心血管的作用。
[0033] 3.-锅反应形成两个杂环;原料易得，反应条件温和;反应时间适中，易于控制，后 处理简单，产品纯度和收率高，对环境没有污染，充分体现了绿色化学的概念。
【具体实施方式】
[0034] 下面结合实施例对本发明作进一步说明。
[0035] 实施例1
[0037]反应的第一步
[0038] 在100mL单口圆底烧瓶中加入3-氨基-5-(4-氟苯基）噻吩-2-甲腈43.6克（0.2摩 尔）和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛50克，然后加入20mL甲苯与乙腈混合溶剂（甲苯与乙腈 的体积比为1:1)，反应混合物在70°C搅拌8小时。TLC和HPLC分析表明反应完成。旋蒸除去溶 剂和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。残余物用冷的乙醚洗涤，然后真空干燥得纯的浅黄色 中间体(E) -N ' -2-甲腈-5- (4-氟苯基噻吩）-3-N，N-二甲基甲咪【^)4'-(2-〇7&11〇-5-(4-fluorophenyl )thiophen_3-yl )-N，N-dimethylformimidamide】53 · 2克，产率97% ,Η NMR (DMS0d6)300MHz(ppm):7.88(lH，s)，7.80(2H，m)，7.61(lH，s)，7.41(2H，m)，2.96(3H，s)， 2.99(3H，s);MS:m/z(M+l)274.11。
[0039] 反应的第二步
[0040] 在250mL单口圆底烧瓶中加入(E) -N ' -2-甲腈-5- (4-氟苯基噻吩)-3-N，N-二甲基 甲咪27.3克(0.1摩尔）和(R)-2-氨基-2-苯基乙酸乙酯盐酸盐32.4克(0.15摩尔），然后加入 冰醋酸100mL。反应混合物在搅拌下加热（110°C )6小时。TLC和HPLC跟踪反应。待反应完成后 旋蒸除去冰醋酸，残余物从DMF、冰醋酸中重结晶提纯得(R)-2-(-氟苯基)-8-苯基-咪唑[1， 2_c]_噻吩[2，3_e]啼啶_7(8H)酮【（R)-2-(4-fluorophenyl )-8_phenylimidazo[ 1，2_c] 他1611〇[2,3-6]?74111丨(1丨11-7(8!1)-〇116】35克产物（浅灰色），产率97%。 1!1匪1?(0150(]6) 300MHz(ppm)：8.34(lH,s),7.81(lH,s),7.71(2H,m),7.43(2H,m)；7.29-7.35(M,5H),3.79 (S,lH)；MS:m/z(M+l)362.10.
[0041 ] 实施例2
[0042]反应第一步同实施例1。
[0043]反应第二步：
[0044] 在50mL单口圆底烧瓶中加入(E) -N ' -2-甲腈-5- (4-氟苯基噻吩)-3-N，N-二甲基甲 咪2.73克(0.01摩尔）和(R)-2-氨基-2-苯基乙酸乙酯盐酸盐3.24克(0.015摩尔），然后加入 冰醋酸15mL。反应混合物被搅拌下加热（100°C) 8小时。TLC和HPLC跟踪反应。待反应完成后 旋蒸除去部分冰醋酸，反应的混合溶液静置过夜得
[0045] (R)-2_(-氟苯基)-8_ 苯基-咪唑[l，2-c]_ 噻吩[2,3_e]嘧啶 _7(8H) _【(R)-2-(4-fluorophenyl)-8-