一种4-氯-2-(n-甲基-n-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化学合成技术领域，具体涉及一种4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺 酰基)苯甲酸甲酯的合成方法。
【背景技术】
[0002] 4-氯-2_(N-甲基-N-苯基胺磺酰基）苯甲酸甲酯是抗抑郁药物噻萘普汀 (Tianeptine)的重要中间体之一。噻萘普汀由法国施维雅国际公司研制，商品名为达体朗 (Tatinol)，为5-羟色胺（5-HT)再摄取促进剂，适用于各种抑郁症及与抑郁有关的焦虑症 状，且不良反应少，几乎无心血管系统的不良作用，对血液、肝、肾功能均无损害，亦没有镇 静作用。
[0003 ] 4-氯-2-( N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯是合成噻萘普汀的重要中间体，对 其合成的工艺目前研究极少。目前对该化合物的合成路线主要有2条：
路线1使用的主原料来源少且价格昂贵，该路线反应步骤虽短但应用性较差;主要体现 在反应中需要用到氯气，生产中安全性较差，需要用碱液吸收尾气;路线2反应步骤较长而 且用到高锰酸钾不利于环保的后处理，所得产品收率低也不能令人满意。
[0004] 因此，需要进一步寻找简洁高效、成本低、收率高、安全环保的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的制备方法。
【发明内容】
[0005] 为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种新的4-氯-2_(N-甲基-N-苯基胺磺 酰基)苯甲酸甲酯的合成方法。该合成方法具有简洁、高效、条件温和，中间体不用提纯的优 点，操作简单，三步反应总收率高达65%，非常适合工业化生产。
[0006] 本发明是通过下述的技术方案来实现的： 一种4-氯-2_(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：以4-氯-2-氨基苯甲酸为原料，经酯化反应后，再经重氮化、Sandmeyer反应制得4-氯-2-磺酸氯 苯甲酸甲酯，然后与N-甲基苯胺缩合得到4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯。
[0007] 其化学反应方程式如下：
上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法，包括如下步骤： (1) 4-氯-2-氨基苯甲酸与氯化亚砜在甲醇中回流反应一段时间后，于30~40°C减压浓 缩，然后冰水浴降温至〇_5°C后，加入浓盐酸，在0_5°C滴加30%亚硝酸钠溶液，滴加完毕后继 续在0-5°C反应1小时，再加入氯化铜，并在5-10°C下滴加饱和的二氧化硫的乙酸溶液，滴加 完毕后在5-10°C反应，反应结束后，加入二氯甲烷和水，搅拌15分钟后静止分层，分去水溶 液层，有机层再用水洗一次； (2) 步骤（1)水洗后的有机层加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后滤去无水硫酸钠，加入 N-甲基苯胺，搅拌下加入吡啶，升温回流反应，反应完成后，降至20-25°C，加入5%的稀盐酸， 搅拌后静止分层，分去水溶液层，有机层减压浓缩后得4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基） 苯甲酸甲酯粗品，乙醇重结晶后得到4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯纯品。
[0008] 上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法中，所述甲醇与 4_氯-2-氨基苯甲酸的质量比为4:1。
[0009] 上述的4-氯-2_(N-甲基-N-苯基胺磺酰基）苯甲酸甲酯的合成方法中，所述4-氯- 2-氨基苯甲酸与氯化亚砜的质量比为1:1.2-1.31。
[0010] 上述的4-氯-2_(N-甲基-N-苯基胺磺酰基）苯甲酸甲酯的合成方法中，所述4-氯- 2-氨基苯甲酸与氯化亚砜的质量比为1:1.25。
[0011] 上述的4-氯-2_(N-甲基-N-苯基胺磺酰基）苯甲酸甲酯的合成方法中，所述4-氯- 2-氨基苯甲酸与氯化亚砜在甲醇中回流反应时间为10-14小时。
[0012] 上述的4-氯-2_(N-甲基-N-苯基胺磺酰基）苯甲酸甲酯的合成方法中，所述4-氯- 2-氨基苯甲酸与氯化亚砜在甲醇中回流反应时间为12小时。
[0013] 上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基）苯甲酸甲酯的合成方法中，所述4-氯- 2-氨基苯甲酸与浓盐酸、30%亚硝酸钠溶液、氯化铜的质量比为1:3:1.5:0.085。
[0014] 上述的4-氯-2_(N-甲基-N-苯基胺磺酰基）苯甲酸甲酯的合成方法中，所述4-氯- 2-氨基苯甲酸与N-甲基苯胺、吡啶的质量比为1:0.54-0.65:0.4-0.5。
[0015] 上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法中，所述加入吡 啶后回流反应时间为2-4小时。
[0016] 本发明中，所述浓盐酸质量百分比为35%-37%。
[0017]本发明的有益效果在于： (1)使用4-氯-2-氨基苯甲酸为原料，经酯化反应后，再经重氮化、Sandmeyer反应制得 4-氯-2-磺酸氯苯甲酸甲酯，然后与N-甲基苯胺缩合得到4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰 基)苯甲酸甲酯进行了优化，该路线原料易得，步骤简短，对其优化后，中间体不用提纯，可 连续操作，简化了操作，使三步反应总收率提高至65%，较文献报道提高了 25%。
[0018] (2 )本发明4-氯-2- (N-甲基-N-苯基胺磺酰基）苯甲酸甲酯的合成方法，在反应中 不需要用到氯气，生产中安全性较好，不需要用碱液吸收尾气;不需要用到高锰酸钾等不利 于环保的后处理的试剂，对环境友好。
【具体实施方式】
[0019] 下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解 本发明，但并不因此限制本发明。
[0020] -种4-氯-2-( N-甲基-N-苯基胺磺酰基）苯甲酸甲酯的合成方法，包括如下步骤： 以4-氯-2-氨基苯甲酸为原料，经酯化反应后，再经重氮化、Sandmeyer反应制得4-氯-2-磺 酸氯苯甲酸甲酯，然后与N-甲基苯胺缩合得到4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲 酯。
[0021 ]其化学反应方程式如下：
在400克甲醇中，加入4-氯-2-氨基苯甲酸100克(0.58mo 1)，冰水浴降温，在20°C以下， 慢慢滴加氯化亚砜125克（1.05mol)后，滴加完毕后慢慢升温至回流，回流反应12小时后，于 30~40°C减压浓缩，浓缩至干。冰水浴降温至0_5°C，产品不经进一步处理，直接加入浓盐酸 300克，在0-5°C滴加30%亚硝酸钠溶液150克（0.65mol)，滴加完毕后继续在0-5°C反应1小 时，再加入氯化铜8.5克(0.05mol)，并在5-10°C下滴加饱和的二氧化硫的乙酸溶液120克， 滴加完毕后继续在5_10°C反应1小时，反应结束后，加入500克二氯甲烷和200克水，搅拌15 分钟后静止分层，分去水溶液层，有机层再用200克水洗一次，有机层水洗后再加入无水硫 酸钠干燥。干燥完毕后滤去无水硫酸钠，加入N-甲基苯胺58.9克(0.55mol )，搅拌下加入吡 啶43.5克(0.55mol)，升温回流反应3小时，反应完成后，降至20-25°C，加入400克5%的稀盐 酸，搅拌15分钟后