一种喹喔啉衍生物的高效合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机化学，具体涉及一种喹喔啉衍生物的高效合成方法。
【背景技术】
[0002] 喹喔啉又叫苯并吡嗪，1，4_二氮杂萘，是一类非常重要的杂环化合物，在药物化 学、材料科学等领域有广泛应用，仅2010年以来有关喹喔啉的合成及应用研究报道的相关 文献就将近6800篇（以"quinoxalines"为研究主题在SciFinder数据库中检索得到的结 果）.
[0003] 总的来说，现有的最主要合成方法可用以下的例子表示，以起始原料为邻苯二胺、 邻位卤代或邻位硝基化的芳胺为原料与邻二羰基化合物、邻位官能团化的酮类化合物、炔 烃化合物或环氧化合物等来合成。
[0005] 由于氨基邻位官能团化的芳胺种类要远远少于邻位非官能团化的普通芳胺，其价 格也要比邻位非官能团化的普通芳胺贵得多，所以发展处以邻位非官能团化的普通芳胺为 原料来合成喹喔啉类化合物将具有重要的应用价值。在此领域中相关的报道有：
[0006] l.Ila 2005年的合成报道（Venkatesh，C. ; Singh，B. ;Mahata，P.K. ;Ila，H.; Jun jappa，H· Org · Lett ·，2005，7，2169 ·)，但这一合成方法只能合成出2-位上的取代基为甲 硫基，3-位上的取代基为氯的喹喔啉化合物；
[0008] I la的报道
[0009] 2.Kaufmann's的报道（a)Synthesis 2008,2575;b)J.Org.Chem.2009，74,4727;c) Eur.J.Org.Chem. ,2013,2091.).这一合成方法只能合成出单N-氧化的喹喔啉化合物，要得 到N-没有氧化的喹喔啉化合物，还需将其还原，并且2,3_位上的取代基也仅局限于氯等。
[0011] Kaufmann's的报道
[0012] 3. Kobayashi等的报道（；Org .Lett. ,2011，13,6280.)和焦宁等人的报道 (Angew.Chem. Int .Ed. ,2014,53，10495 ·)。这些合成方法只能合成出单N-氧化的喹喔啉化 合物，要得到N-没有氧化的喹喔啉化合物需要进一步还原，并且2，3-位上的取代基也仅局 限于腈基或芳基等。
[0014] Kobayashi 等的报道
[0016] 焦宁等人的报道
[0017] 4.温州大学的Zhang Xing-Guo等报道(Chem.Commun. ,2014,50,14554)，他们以带 三氟甲基的烯胺为原料，以硝基甲烷为氮源，在过氧叔丁基的氧化下得到喹喔啉化合物。
[0019] Zhang Xing-Gu。等报道的方法
[0020]最近，发明人申请了 2,3_二取代喹喔啉衍生物的制备方法的发明专利，专利公开 号为CN104086491A，其主要工艺是以羰基化合物1及普通芳胺为原料，1先与亚硝酸反应得 2，2再与芳胺缩合成3，3在三氯氧磷存在下于乙腈中发生关环反应得到目标化合物4。
等的发明专利CN104086491A的制备方法
【发明内容】
[0022]本发明的主要内容是发展了一种合成喹喔啉类化合物的新路线，新路线以普通芳 胺跟酮酸酯、3-氧代腈或1，3_二羰基合成得到的烯胺化合物为原料，经烷基亚硝酸酯亚硝 基化后，在乙酸酐下经6π电子环化反应合成得到2,3_二取代喹喔啉化合物。其技术路线可 用下式表示：以羰基化合物1(EWG为吸电子基团，包括酯基、腈基和酮羰基等)及邻位非官能 团化的普通芳胺为原料，缩合得到烯胺5后，与烷基亚硝酸酯反应得到烯胺5的亚硝基化产 物6，6直接在乙酸酐中经6JI电子环化反应得到目标化合物2。
[0024] 其中，1)R'可为芳基、杂环、烷基、酯基等;R可为一个或多个处于苯环不同位置上 的氛，烷基，烷氧基，卤素，二氣甲基，酯基，臆基等;EWG为酯基、臆基和酬幾基等。
[0025] 本的喹喔啉衍生物的制备方法包括如下步骤：
[0026] (1)向25mL圆底烧瓶中加入稀胺（lmmol)、乙腈（5~10mL)，室温下搅拌溶解后，一 次性加入异丁基亚硝酸酯（1.2mmol)，室温搅拌反应5~20min后，TLC监测(V乙酸乙酯:V石 油醚=1:2~1:10)，原料点基本消失.停止反应，直接旋蒸蒸去溶剂得到粗产物，粗产物不 经提纯可直接进行接下来的反应.
[0027] (2)反应瓶中加入重蒸的乙酸酐（5mL)，加热回流反应8~24h. TLC监测（V乙酸乙 酯:V石油醚=1: 2~1:10)，原料点基本消失后，停止反应.冷却至室温，向反应液中加入饱 和NaHC03至不再有气泡产生，用乙酸乙酯萃取（10mLX 3)，无水Na2S04干燥，过滤，减压蒸去 溶剂，残留物快速柱层析(洗脱剂为V乙酸乙酯:V石油醚= 1:4~1:20)得到相应的喹喔啉衍 生物.
[0028]本发明跟专利CN104086491A的方法比较主要有以下差别及优势：1是工艺上有差 另IJ:专利CN104086491A的方法是先用亚硝酸将酮酸酯氧化成肟，然后与芳胺缩合，最后再用 三氯氧磷在溶剂乙腈中进行关环得到目标化合物，而本发明是酮酸酯、3-氧代腈或1，3_二 羰基先与芳胺缩合得到烯胺化合物，然后烯胺化合物再与烷基亚硝酸酯反应得到亚硝基化 烯胺，生成的烯胺无需分离纯化，直接在乙酸酐中反应得到喹喔啉化合物;2是本发明专利 可适用的底物和芳胺的种类更加广，1的底物可以拓展到3-氧代腈，或拓展到更多的1，3_二 酮化合物及酮酸酯化合物，而芳胺可以拓展到可以制备得到苯环上有强吸电子的基团，因 此本专利方法可合成得到种类更多的喹喔啉化合物。
[0029] 本发明跟温州大学的Zhang Xing-Guo等报道（Chem.Commun. ,2014,50,14554)方 法比较有以下差别及优势：1是工艺上有差别：他们的方法是以带三氟甲基的烯胺为原料， 以硝基甲烷为氮源，在过氧叔丁基的氧化下得到喹喔啉化合物，而本发明是烯胺化合物与 烷基亚硝酸酯反应得到亚硝基化烯胺，然后直接在乙酸酐中反应得到喹喔啉化合物。2是因 此本专利方法可合成得到种类更多的喹喔啉化合物，Zhan g X i n g -Gu 〇等报道 (0^111.(：〇臟1111.，2014,50，14554)方法可合成得到的目标化合物的2-位上只有三氟甲基，3-位上只能是芳环和杂环。而我们可合成得到的目标化合物，其2-位上可以为酯基、腈基和酮 羰基等，3-位可为芳基、杂环、烷基、酯基等。
【具体实施方式】
[0030] 实施例1
[0032] 1、向25mL圆底烧瓶中加入稀胺（1 mmo 1)、乙腈(5~1 OmL)，室温下搅拌溶解后，一次 性加入异丁基亚硝酸酯（1.2mmol)，室温搅拌反应5~20min后，TLC监测鍵=1: 2 ~1:10)，原料点基本消失.停止反应，直接旋蒸蒸去溶剂得到粗产物，粗产物不经提纯可直 接进行接下来的反应.
[0033] 2、向反应瓶中加入重蒸的乙酸酐（5mL),加热回流反应8~24h.TLC监测（Vzir*: V石湖?= 1: 2~1:10),原料点基本消失后，停止反应.冷却至室温，向反应液中加入饱和 NaHC03至不再有气泡产生，用乙酸乙酯萃取（10mLX3)，无水Na2S〇4干燥，过滤，减压蒸去溶 剂，残留物快速柱层析(洗脱剂为Vzarii: Vesi= 1:4~1:20)得到相应的喹喔啉衍生物.
[0034] 产物为黄色油状物，产率为83%，化合物的结构数据表征:? NMR(500MHz，⑶α3)δ 1.20(t，J = 7.1Hz，3H，CH3CH2-)，4.02(s，3H，CH3〇-)，4.35(q，J = 7.1Hz，2H，CH3CH2-)，7.52 ~ 7.55(m，5H，Ar-H)，7.73~7.74(m，2H，Ar-H)，8.08(d，J = 8.9Hz，lH，Ar-H);13CNMR(125MHz， CDC13)513.76,55.96,62.33,106.53,125.43,128.53,128.59,129.24,130.27,138.01, 138.67,141.67,145.46,149.90,161.29,166.82.
[0035] 实施例2
[0036]
合物为黄色固体，产率77%，m.p.68°C，其合成方法同实施例 1，化合物的结构数据表征为：4 NMR(500MHz，CDC13)δ 1 · 19(t，J = 7 · 2Hz，3H，CH3CH2-)，2 · 64 (s，3H，CH3-)，4.35(q，J = 7.1Hz，2H，CH3CH2-) ,7.51~7.53(m，3H，Ar-H)，7.70((1, J = 8.5Hz， lH，Ar-H) ,7.74~7.75(m，2H，Ar-H)，8.00(s，lH，Ar-H)，8.09((1, J = 8.6Hz，lH，Ar-H);13C 匪R(125MHz，CDC13)δ 13.75,21.93,62.32,128.28,128.56,128.61，128.84,129.42， 134.12,137.97,140.04,140.82,141.28,145.61,151.42,166.77.
[0037] 实施例3
[0038]
合物为黄色油状物，产率68% .其合成方法同实施例1，结构数 据表征为：咕 NMR(500MHz，CDCl3)Sl.20(t，J = 7.2Hz，3H，CH3CH2-)，4.36(q，J = 7.2Hz，2H， CH3CH2-)，7.53~7.554(m，3H，Ar-H)，7.65~7.69(m，lH，Ar-H)，7.75~7.76(m，2H，Ar-H)， 7.85~7.87(m，lH，Ar-H)，8.20~8.23(m，lH，Ar-H) ;13CNMR(125MHz，CDCl3)Sl3.74,62.54， 112.88,113.05,122.17,122.38,128.54,128.74,129.70,131.46,131.54,137.47,139.55， 140.66,140.77,146.52,151.60,151.62,162.03,164.05,166.42.
[0039] 实施例4
[0040]
物为黄色固体，产率67%，m.p. 90~92°C.其合成方法同实 施例 1，结构数据表征为:? NMR(500MHz，CDCl3)Sl.21(t，J =