一种苯并噻嗪衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机化合物技术领域，尤其涉及一种苯并噻嗪衍生物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 苯并噻嗪类化合物是一类重要的含硫有机化合物，近年来对其研究取得了迅速发 展，使其在各方面有十分重要的应用，尤其是在有机合成和医药领域。在医药领域，已有文 献报道苯并噻嗪类化合物还显现出抗菌、抗糖尿病、抗心律失常和抗肿瘤等优秀的生物以 及医药活性。
[0003] 苯并噻嗪骨架广泛存在于天然产物和药物分子中，其中具有代表性的结构式如下 所示：
[0005] 姜雪峰课题组报道了使用阳2〇3作为硫试剂，Cs2C03作为碱，TBAB为氧化剂，上述反 应原料在钯催化下与2-碘-N_(2-碘乙基)苯胺反应，以50%~99%的产率得到苯并噻嗪类 衍生物。
[0006] 上述文献公开的制备方法中，需要使用过渡金属钯作为催化剂，成本昂贵，同时2-碘-N_(2-碘乙基)苯胺原料不易于制备，且反应需要多种添加剂，作为药物合成往往存在金 属残留不符合绿色化学的标准。因此，使用简便易得的原料、以简便温和的方法高产率合成 得到苯并噻嗪衍生物，在有机化学及药物化学的领域都具有重要意义。
【发明内容】
[0007] 本发明解决的技术问题在于提供一种苯并噻嗪衍生物的制备方法，本申请提供的 苯并噻嗪衍生物的制备方法反应条件温和，无需采用催化剂，且产率较高。
[0008] 有鉴于此，本申请提供了一种苯并噻嗪衍生物的制备方法，包括：
[0009]将如式（I)所示的芳基邻位卤代烯胺酮与硫源在溶剂中反应，得到苯并噻嗪衍生 物；
[0011] 其中，RdCl~C5的烷基、Cl~C5的烷氧基、硝基、Cl或F;
[0012] 1?2与1?3独立的选自氢或Cl~C5的烷基；
[0013] X为 I 或Br。
[0014] 优选的，所述芳基邻位卤代烯胺酮为3-(2-碘苯基氨基)-5,5_二甲基环-2-烯酮、 3- (2-碘-4-甲基苯基氨基)-5，5-二甲基环-2-烯酮、3-( 2-碘-4-甲氧基苯基氨基)-5，5-二 甲基环-2-烯酮、3-( 2-碘-4-氟苯基氨基)-5，5-二甲基环-2-烯酮、3- (2-碘-4-硝基苯基氨 基)-5，5-二甲基环-2-烯酮、3-(5-氯-2-碘苯基氨基)-5，5-二甲基环-2-烯酮、3-( 2-溴苯基 氨基)-5,5_二甲基环-2-烯酮、3-(2-溴-4-甲基苯基氨基)-5,5_二甲基环-2-烯酮或3-(2-溴-4-甲氧基苯基氨基)-5，5-二甲基环-2-烯酮。
[0015] 优选的，所述硫源为硫化钾、硫化钠或单斜硫。
[0016] 优选的，所述芳基邻位卤代烯胺酮与硫源的摩尔比为1: (1~2)。
[0017]优选的，所述芳基邻位卤代烯胺酮与硫源的摩尔比为1:1.2。
[0018] 优选的，所述溶剂为N，N_二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
[0019] 优选的，所述反应在氩气保护下进行。
[0020] 优选的，所述反应的温度为120~140°C，所述反应的时间为1 Oh~14h。
[0021] 本申请提供了一种苯并噻嗪衍生物的制备方法，其是将芳基邻位卤代烯胺酮与硫 源进行反应，得到苯并噻嗪衍生物。在上述过程中硫源在溶剂中生成硫三负自由基，从而引 发与芳基邻位卤代烯胺酮的反应，通过C-卤素键的断裂，实现新C-S键的构建，同时生成S自 由基中间体，进一步的分子内的自由基加成以及电子转移反应，再次实现C-S键的构建，从 而实现苯并噻嗪衍生物的生成。在制备苯并噻嗪衍生物的过程中，原料简单易得，反应条件 温和，未采用催化剂，且苯并噻嗪衍生物产率较高。
【具体实施方式】
[0022] 为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是 应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的 限制。
[0023] 本发明实施例公开了一种苯并噻嗪衍生物的制备方法，包括：
[0024] 将如式（I)所示的芳基邻位卤代烯胺酮与硫源在溶剂中反应，得到苯并噻嗪衍生 物；
[0026] 其中，RdCl~C5的烷基、Cl~C5的烷氧基、硝基、Cl或F;
[0027] R2与R3独立的选自氢或Cl~C5的烷基；
[0028] X为 I 或Br。
[0029] 本发明在制备苯并噻嗪衍生物的过程中，以芳基邻位卤代烯胺酮与硫源为原料， 原料简单易得，反应条件温和，环境友好，且无需采用过渡金属催化剂，产率较高。
[0030] 在制备苯并噻嗪衍生物的过程中，所述芳基环邻位卤代烯胺酮优选为3-(2-碘苯 基氨基)_5，5-二甲基环-2-烯酮、3-( 2-碘-4-甲基苯基氨基)-5，5-二甲基环-2-烯酮、3-( 2-碘-4-甲氧基苯基氨基)-5，5-二甲基环-2-烯酮、3-( 2-碘-4-氟苯基氨基)-5，5-二甲基环-2_烯酮、3-( 2-碘-4-硝基苯基氨基)-5，5-二甲基环-2-烯酮、3-( 5-氯-2-碘苯基氨基)-5，5-二甲基环-2-烯酮、3-(2-溴苯基氨基)-5,5_二甲基环-2-烯酮、3-(2-溴-4-甲基苯基氨基)-5,5_二甲基环-2-烯酮和3-(2-溴-4-甲氧基苯基氨基)-5,5_二甲基环-2-烯酮中的一种或 多种;在实施例中，所述芳基邻位卤代烯胺酮优选为3-(2-碘苯基氨基)-5,5_二甲基环-2-烯酮、3-(2-溴苯基氨基)-5,5_二甲基环-2-烯酮、3-(2-碘-4-甲基苯基氨基)-5,5_二甲基 环-2-烯酮、3-(2-溴-4-甲基苯基氨基)-5,5_二甲基环-2-烯酮、3-(2-碘-4-甲氧基苯基氨 基)-5,5_二甲基环-2-烯酮、3-(2-溴-4-甲氧基苯基氨基）-5,5_二甲基环-2-烯酮、3-(2-碘-4-硝基苯基氨基)-5，5-二甲基环-2-烯酮、3-( 2-碘-5-氯苯基氨基)-5，5-二甲基环-2-烯酮或3-(2-碘-4-氟苯基氨基)-5,5_二甲基环-2-烯酮。根据所述芳环邻位卤代烯胺酮的 具体单体不同，所制备的苯并噻嗪衍生物也有区别。所述硫源可以为负二价的硫化物，也可 以为零价的硫化物，优选为硫化钠、单斜硫或硫化钾，更优选为硫化钾，本申请所述硫源在 溶剂中生成硫三负自由基，是该反应的关键。所述芳基邻位卤代烯胺酮与硫源的摩尔比优 选为1: (1~2)，在实施例中，更优选为1:1.2。
[0031] 在上述反应过程中，所述溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜，为了利于硫 源在溶剂中稳定存在，所述溶剂更优选为N，N-二甲基甲酰胺。为了避免在反应过程中引入 不必要的杂质，所述反应的温度优选为120~140°C，在实施例中，所述反应的温度更优选为 130°C，所述反应的时间优选为10~14h，在实施例中，所述反应的时间更优选为12h。
[0032] 本申请所述芳基邻位卤代烯胺酮与硫源反应的机理具体为:硫源在溶剂中生成硫 三负自由基，从而引发其与芳基邻位卤代烯胺酮的反应，通过C-卤素键的断裂，实现新C-S 建的构建，同时生成S自由基中间体，通过进一步分子内的自由基加成以及电子转移反应， 再次实现C-S的构建，从而实现苯并噻嗪衍生物的制备。
[0033] 上述过程的反应过程按照如下反应式进行：
[0034]
[0035] 其中，Cl~C5的烷基、Cl~C5的烷氧基、硝基、Cl或F;
[0036] R2与R3独立的选自氢或Cl~C5的烷基；
[0037] X为 I 或Br。
[0038] 按照本发明，在反应结束后则减压除去溶剂，并以乙酸乙酯、石油醚为淋洗剂柱层 析，得到纯化后的苯并噻嗪衍生物。
[0039] 本申请提供了一种苯并噻嗪衍生物的制备方法，包括:将芳基邻位卤代烯胺酮与 硫源在溶剂中反应，得到苯并噻嗪衍生物。本发明方法原料简单易得，反应条件温和，环境 友好，无需任何催化剂;且操作步骤简便，产率较高，反应条件可适用于放大反应，为工业生 产奠定了基础。
[0040]为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的苯并噻嗪衍生物的制备 方法进行详细说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
[0041 ] 实施例1具有式（Π )结构的2,2_二甲基-2,3-二氢-1H-吩噻嗪-4(10H)_酮的制备
[0043] 在10mL反应管中加入3-( 2-碘苯基氨基)-5，5-二甲基环-2-烯酮或者3-( 2-溴苯基 氨基)_5，5-二甲基环-2-稀酮0.5mmol、硫化钾0.6mmol，在氩气保护下DMF溶剂中在130°C反 应12h，TLC检测反应完全；反应结束后，减压除去溶剂，以乙酸乙酯、石油醚为淋洗剂柱层 析，得到具有式（Π )结构的2，2-二甲基-2，3-二氢-1H-吩噻嗪-4(10H)-酮淡黄色固体，其产 率为80%，熔点为254.4-255.7°C。
[0044] 检测制备的上述化合物，检测结果如下所示：
[0045] 红外光谱（neat，v，cm-l): 3247，2955，2927，1611，1522，1468，1306，746;
[0046] 核磁共振氢谱（400MHz，DMS0) δ8 · 85 (s，1H，N-H)，6 · 86(t，J = 5 · 8Hz，1H，Ar-H)， 6.78-6.67(m，2H，Ar-H)，6.54(d，J=7.6Hz，lH，Ar-H)，2.20(s，2H，-CH2)，2.15(s，2H，-CH2)， 1.00(s，6H，-CH 3);
[0047] 核磁共振碳谱（101MHz，DMS0)S189.00,154.43,137.16,127.36,126.93,125.02， 120.34，116.19,97.03,50.20,41.73,31.97,28.08;
[0048] 高分辨率质谱(ESI) :m/z calcd for:245.0874;found245.0871。
[0049] 实施例2具有式（m)结构的2,2,7-三甲基-2,3-二氢-1H-吩噻嗪-4(10H)_酮的制 备
[0051 ] 在lOmL反应管中加入3-(2-碘-4-甲基苯基氨基）-5，5_二甲基环-2-烯酮或者3- (2-溴-4-甲基苯基氨基)-5，5-二甲基环-2-烯酮0.5mmol、硫化钾0.6mmol，在氩气保护下 DMF溶剂中在130°C反应12h，TLC检测反应完全;反应结束后，减压除去溶剂，以乙酸乙酯、石 油醚为淋洗剂柱层析，得到2，2，7-三甲基-2，3-二氢-1H-吩噻嗪-4( 10H)-酮橙黄固体，其产 率为95%，熔点为283 · 3-285 · 6°C。
[0052]检测制备的上述化合物，检测结果如下所示：
[0053] 红外光谱（neat，v，cm-l ):3245，2956,2921，1592,1560,1478,1310，