酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类新型酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物， 以及其作为治疗剂特别是作为微粒体前列腺素 E合成酶-1 (mPGES-1)抑制剂的用途和在制 备治疗和/或预防炎症和/或疼痛等疾病或病症的药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 许多疾病和/或失调实质上是炎性的，与现有的治疗炎性疾病有关的一个主要问 题是缺乏功效和/或普遍存在的副作用。影响人们的炎性疾病包括哮喘、炎性肠病、类风湿 性关节炎、骨关节炎、鼻炎、结膜炎和皮炎等。炎症也是疼痛的一种普遍原因，炎性疼痛可以 由多种原因引起，如感染、外科手术或其他外伤。同时，包括恶性肿瘤和心血管疾病在内的 一些疾病也有炎症的症状。
[0003] 前列腺素 E2 (prostaglandin E2，PGE2)是一种最常见的前列腺素（PG)，属强促炎 性介质，可诱导发热和疼痛，参与机体多种生理及病理生理过程。它的化学合成由三个连 续的酶促反应组成：（1)花生四稀酸（arachidonic acid，AA)在磷脂酶A2 (phospholipase A2, PLA2)的催化下从膜上的甘油磷脂中释放出来；（2)AA在环氧合酶（cyclooxygenase， C0X)的作用下生成 PGG2 和 PGH2; (3) PGE2 合酶（prostaglandin E2synthase，PGES)催化 PGH2生成PGE2、PGF2、P⑶2、前列环素和凝血恶烷A2。
[0004] 环氧合酶（C0X)存在两种形式，一种在许多细胞和组织中组成型表达C0X-1，一 种在炎性反应期间通过促炎性刺激例如细胞因子来诱导C0X-2。目前已有多种C0X-1和/ 或C0X-2抑制剂通过最终降低PGE2的形成来抑制炎症，如"NSAID"（非甾类抗炎药）和 "coxib"（选择性C0X-2抑制剂）。然而抑制靶点C0X会减少花生四烯酸（AA)的所有的代 谢物的形成，这些代谢物中包含对人体有益的成分，因此C0X抑制剂可能会对人体造成不 利的生物学作用。如NSAID非选择性抑制C0X-1和C0X-2,但会造成肠胃副作用并影响血小 板和肾脏的功能；而coxib选择性抑制C0X-2,但除了引起肠胃问题外，同时还会导致心血 管疾病。因此，开发对炎性疾病更为安全有效的新药具有重大的临床意义和市场价值。
[0005] 直接靶向PGE2合成的酶系PGES是PGE2合成过程的末端限速酶，目前已知至少 有3种PGES，即胞质型PGES(cPGES)或称PGES-3、膜结合型PGES-1 (mPGES-1)和膜结合型 PGES-2 (mPGES-2)。cPGES是GSH依赖性的组成型酶，属管家基因在多种组织和细胞中广泛 表达的酶，不受炎症刺激因子的影响。细胞中cPGES的活性通过Hsp90蛋白进行调节，共转 染技术研究显示，cPGES主要与C0X-1偶联，介导生理状态下和Ca 2+触发下的速发型PGE2 的合成；mPGES-2是GSH非依赖性的组成型酶，主要表达于mPGES-1表达相对较低的组织， 如脑、心脏、肾、小肠等，不由组织炎症和损伤所诱导。mPGES-2可与C0X-1和C0X-2偶联，分 别介导速发型和迟发型PGE2的合成。
[0006] mPGES-1属于GSH依赖性的诱导型表达的酶，能被致炎因子诱导而大量表达，在 多种疾病，如关节炎、炎症相关性发热和疼痛、动脉粥样硬化及癌症的病理生理过程中均发 挥着重要作用。人mPGES-1基因位于染色体9q34. 3,包括三个外显子和两个内含子，长约 14.8kb，其cDNA编码一条含152个氨基酸的多肽。不同种属的mPGES-1蛋白一级结构具 有80%以上的同源性。研究发现，在致炎因子（LPS，IL-1等）刺激下，多种培养细胞中的 COX-2和mPGES-1表达明显增加，同时伴有PGE2合成增加，同时，免疫组化实验显示，COX-2 和mPGES-1都定位于微粒体膜上，提示mPGES-1主要与COX-2偶联，在炎症因子引起的迟发 型反应中共同介导PGE2的合成增加。然而，酶促动力学研究发现，COX-2和mPGES-1的诱导 作用并不完全一致，某些情况下COX-2还可与mPGES-2偶联，而mPGES-1有时也可与COX-1 偶联，而COX-2催化产生的PGH2除在mPGES-1作用下合成PGE2,还可合成其它类型的前列 腺素，因此COX-2和mPGES-1表达的调节机制既有重叠又有区别。
[0007] 目前处于临床阶段的mPGES-1抑制剂有韩国GNT (Neurotech)制药的AAD-2004和 Eli Lilly公司的LY-3023703。AAD-2004的适应症并不针对疼痛，而是治疗阿尔茨海默 病、帕金森氏症和运动神经元病的一种强效自旋捕获分子和微粒体前列腺素 E合酶-1抑制 剂，于2010年4月开始一期临床试验。LY-3023703用于治疗骨关节炎疼痛，于2012年6 月进入一期临床阶段，目前为止，礼来（Eli Lilly)公司有关mPGES-1项目只公开两篇专利 W02012087771和 W02012161965。
[0008] 尽管目前已公开了一系列的微粒体前列腺素 E合成酶-1 (mPGES-1)抑制剂，但仍 需要开发新的具有更好的药效的化合物，经过不断努力，本发明设计具有通式（I)所示的 结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于提供一种通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、 外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐：
[0011] 其中：
[0012]
各自独立地选自单键或双键，且不同时为双键；
[0013] A、B 或 Y选自-CH-或 N;
[0014] D 选自 CR5、CR5R6或 NR 5;
[0015] E 选自 CR6、CR5R6、N 或 NR6;
[0016] 环Q选自芳基或杂芳基，优选为苯基或啦啶基；
[0017] R1选自烷基或环烷基，其中所述的烷基或环烷基任选进一步被一个或多个选自卤 素或卤代烷基的取代基所取代；
[0018] R2选自卤素或卤代烷基；
[0019] R3和R 4选各自独立地选自氢原子、卤素、烷氧基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环 基、氧代、-C (0) OR7、-0C (0) R7、-NHS (0) nR7、-C (0) R7、-NHC (0) R7、-NHC (0) OR7、-NRSR9、-0C (0) NRSR9或-C(0)NRsR9,其中所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自卤 素、羟基、烷氧基、氛基、硝基、烷基、卤代烷基、轻烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -C (0) OR7、-0C(0)R7、-NHS(0)nR7、-C(0)R 7、-NHC(0)R7、-NHC(0)0R7、-NRSR 9、-0C(0)NRsR9或-C(0) NRSR9的取代基所取代；
[0020] 或者，R3和R4与相连接的C原子一起形成-C = 0 ;
[0021] 条件是，当=选自双键时，R3或R4不存在；
[0022] R5选自芳基或杂芳基，优选为苯基，其中所述的芳基或杂芳基进一步被一个或多 个选自卤素、烷氧基、羟基、氛基、硝基、烷基、卤代烷基、轻烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳 基、-C (0) OR7、-0C (0) R7、-NHS (0)nR7、-C (0) R7、-NHC (0) R7、-NHC (0) OR7、-NRSR9、-0C (0) NRSR9 或-C (0) NRSR9的取代基所取代，其中所述的卤代烷基优选为三氟甲基；
[0023] R6选自氢原子或烷基，优选为甲基；
[0024] R7选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷 基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、 杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
[0025] R8或R 9各自独立地选自氣原子、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其 中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多 个选自烷基、卤素、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取 代基所取代；
[0026] 或者，R8或R9与相连接的氮原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个 或多个N、0或S (0)"杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟 基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
[0027] m 为 0、1 或 2。
[0028] 本发明的优选方案，一种通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消 旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其为通式（II)所示 的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形 式，或其可药用的盐：
[0030] 其中：
[0031] X 选自-CH-或 N;
[0032] △^，^^、^~…如通式⑴中所定义。
[0033] 本发明的优选方案，一种通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外 消旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中A，B和Y均 为 -CH-〇
[0034] 本发明的优选方案，一种通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消 旋体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式、及其可药用的盐，其中A、B和Y之一为 N，其余两个为-CH-。
[0035] 本发明的优选方案，一种通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消 旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中下列基团
[0039] R3~R6如通式（I)中所定义。
[0040] 本发明的优选方案，一种通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消 旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其为通式（III)所示 的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形 式，或其可药用的盐：
[0042] 其中：
[0043] X 选自-CH-或 N ;
[0044] R3和R 4选各自独立地选自、卤素、烷氧基、氛基、硝基、烷基、环烷基、杂环基、氧 代、-C (0) OR7、-0C (0) R7、-NHS (0)nR7、-C (0) R7、-NHC (0) R7、-NHC (0) OR7、-NRSR9、-0C (0) NRSR9 或-C(0)NRsR9,其中所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、烷氧基、氛基、硝基、烷基、卤代烷基、轻烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-c(o) OR7、-0C(0)R7、-NHS(0)nR7、-C(0)R 7、-NHC(0)R7、-NHC(0)0R7、-NRSR 9、-0C(0)NRsR9或-C(0) NRSR9的取代基所取代；
[0045] 1^、1?2、1?5、1?7~1? 9、111如通式（1)中所定义。
[0046] 本发明的又一优选方案，一种通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、 外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R 1选自烷基 或卤代烷基，优选为叔丁基、异丙基、或
[0047] 本发明的又一优选方案，一种通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、 外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R 2选自卤代 烷基，优选为-chf2。
[0048] 本发明的又一优选方案，一种通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、 外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，其中R 2选自卤 素，优选为氯。
[0049] 本发明典型的化合物包括，但不限于：
[0050]
[0053] 或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形 式，或其可药用盐。
[0054] 本发明还提供一种制备通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消 旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0056] 通式（IA)化合物或其盐与通式（IB)化合物在碱性条件下在缩合剂存在下进行缩 合反应，得到通式（I)化合物；
[0057] 其中：
[0058] Re选自羟基或卤素；
[0059] 环〇、八、8、丫、0』、1?1~1?4如通式（1)中所定义。
[0060] 提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙 胺、N，N-二异丙基乙基胺、吡啶、六甲基二硅基胺基钠、正丁基锂、叔丁醇钾或四丁基溴化 铵，所述的无机碱类包括但不限于氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸氢 钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸铯，优选为三乙胺。
[0061] 缩合剂包括但不限于M3-二甲氨基丙基）-3_乙基碳二亚胺盐酸盐、Ν，Ν' -二环 己基碳化二亚胺、Ν，Ν' -二异丙基碳二酰亚胺、0-苯并三氮唑-Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲四氟硼 酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、0-苯并三氮唑-Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲脲 六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑）-Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基 氧基三（二甲基氨基）磷鑰六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷。
[0062] 本发明还提供一种通式（ΙΑ)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋 体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐：
[0064] 其包括如下基团：
[0065]
[0066] 其中：
[0067] R3和R 4选各自独立地选自、卤素、烷氧基、氛基、硝基、烷基、环烷基、杂环基、氧 代、-C (0) OR7、-0C (0) R7、-NHS (0)nR7、-C (0) R7、-NHC (0) R7、-NHC (0) OR7、-NRSR9、-0C (0) NRSR9 或-C(0)NRsR9,其中所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、烷氧基、氛基、硝基、烷基、卤代烷基、轻烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -c(o) OR7、-0C(0)R7、-NHS(0)nR7、-C(0)R 7、-NHC(0)R7、-NHC(0)0R7、-NRSR 9、-0C(0)NRsR9或-C(0) NRSR9的取代基所取代；
[0068] R5选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自卤素或 卤代烷基的取代基所取代，其中所述的卤代烷基优选为三氟甲基；R 5优选为苯基，其中所述 的苯基进一步被一个卤素或卤代烷基的取代基所取代，其中所述的卤代烷基优选为三氟甲 基；
[0069] R6选自氢原子或烷基，优选为甲基，
[0070] 其中R7~R9、m如通式（I)中所定义。
[0071] 通式（IA)所示的化合物包括，但不限于：
[0075] 或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形 式，或其可药用盐。
[0076] 本发明进一步涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的如通式 (I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其 混合物形式，或其可药用的盐及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0077] 本发明进一步涉及通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、 对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在 制备治疗微粒体前列腺素 E合成酶-1 (mPGES-1)介导的疾病的药物中的用途。
[0078] 本发明进一步涉及通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、 对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在 制备抑制微粒体前列腺素 E合成酶-1 (mPGES-1)的药物中的用途。
[0079] 本发明进一步涉及通式（I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、 对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在 制备治疗或预防疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症包括炎症、疼痛、癌症、糖尿 病和糖尿病并发症或神经变性病症等，其中所述炎症包括与炎症相关的自身免疫性疾病、 皮肤病、肺病、内脏病症、耳鼻口咽疾病或心血管疾病等，其中自身免疫性疾病包括关节炎、 骨关节炎、幼年型关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、痛风、风湿热、粘液囊炎、系统性 红斑狼疮或多发性硬化等；皮肤病包括皮炎、湿疹、牛皮癣、灼伤或组织创伤等；肺病包括 哮喘、慢性阻塞性肺病或肺纤维变性等；内脏病症包括炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠 炎、刺激性肠综合征、胃溃疡、膀胱炎、前列腺炎、胰腺炎或肾炎等；耳鼻口咽疾病包括流行 性感冒、病毒感染、细菌感染、发烧、鼻炎、咽炎、扁桃腺炎、结膜炎、虹膜炎、巩膜炎或葡萄 膜炎等；心血管疾病包括动脉粥样硬化、血栓症、中风或冠心病等；所述疼痛包括神经性疼 痛、炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、化疗疼痛、外伤疼痛、手术疼痛、手术后疼痛、生产疼痛、 分娩疼痛、慢性疼痛、持续性疼痛、末梢介导的疼痛、中枢介导的疼痛、