4,5-二取代-2-取代氨基噻唑化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属化合物的合成方法，主要涉及4,5-二取代-2-取代氨基噻唑化合物的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 噻唑类化合物作为一类广泛存在的具有广谱生物活性的五元杂环化合物，在医 药、农药、材料等领域均有着重要的应用。特别是近些年来，研究中发现噻唑环作为一个很 重要的结构单元，广泛存在于众多的天然产物和药物中，如Tiazofurin and dasatinib, Ritonavir，Nizatidine，Vitamine B1，Epothilones，Thiostrepton and thiamine pyrophosphate等，被用于肿瘤、艾滋病、溃疡、过敏、高血压、骨质疏松、哮喘等疾病的治疗。
[0003] 由于噻唑类化合物具有重要的应用价值，其合成方法一直受到广泛的关注，其中 Hantzsch 等提出的噻唑合成法(G. Schwarz，3( 1945)，25:35; Coll. 332 ·)，它以 α-卤代酮或 α_卤代醛和硫脲作用合成噻唑化合物(式1)。
[0005] 式1、Hantzsch噻唑合成法
[0006]考虑到反应时间长，产率较低，后人在Hantzsch的基础上对合成方法进行了大量 改进，Aoyama等（Aoyama T，Murata S，Arai I，et al .Tetrahedron,2006,62(14) :3201-3213.)用a-卤代酮以及KSCN/Si〇2_RNH3OAc/Al2〇3载体一锅法反应得到噻唑类化合物（式 2) ;Pradip等（Sasmal，Pradip K.，et al .Tetrahedron，2008,64(49): 11074-11080.)则利 用异硫氰酸与带酯基的炔基胺进行分子内硫杂迈克尔加成反应，得到噻唑类化合物(式3); Gabriel等（a)S·Gabriel，Berichte 43(1910)1283.b)S.Gabriel，Berichte 43(1910) 134.)通过酰氨-酮与五硫化二磷反应得到相应的噻唑类化合物(式4)。
[0008] 式2、Aoyama噻唑合成方法
[0010] 式3、Pradip噻唑合成方法
[0012] 式4、Gabriel噻唑合成方法
[0013] Lingaraju等（Lingaraju G S,Swaroop T R,Vinayaka A C,et al. Synthesis , 2012,44:1373-1379.)提出的合成噻唑类化合物的方法相对快速、有效(式5)。除了以上方 法，Deau等（Deau E，Dubouilh_Benard C，Levacher V，et al.Tetrahedron,2014,70(35): 5532-5540.)报道了利用微波照射硫脲和溴苯乙酮的乙醇混合溶液辅助合成噻唑类化合物 的方法（式5);Botta等（Botta M，Castagnolo D，Pagano M，et al.Synlett，2009(13): 2093-2096.)在微波辐射和K2⑶3存在下，炔丙基溴衍生物和硫脲发生多米诺烷基化-环化 反应，几分钟内获得较高产率的噻唑类化合物(式6)。
[0015] 式5、Lingaraju噻唑合成方法
[0017] 式6、Inman噻唑合成方法
[0018] 尽管噻唑类化合物合成报道较多，但是已知的合成方法仍然存在着原料不易获 得、反应条件苛刻、产品收率低、后处理困难、对于不同官能团适用性差、操作繁琐等问题。
【发明内容】
[0019] 本发明要解决的技术问题是提供一种所用原料易得、反应条件温和、收率高、后处 理方便的4，5-二取代-2-取代氨基噻唑化合物制备方法。
[0020] 为了解决上述技术问题，本发明提供一种4,5_二取代-2-取代氨基噻唑化合物的 制备方法，依次包括以下步骤：
[0021] 1)、将硝基环氧类化合物、硫脲类化合物在溶剂和碱性催化剂存在的条件下于室 温反应，反应时间为4~8小时(较佳为6~8小时）；硝基环氧类化合物、硫脲类化合物、碱性 催化剂的摩尔比为1:1.8~2.2:1.8~2.2(较佳为1:2:2);
[0022] 所述硝基环氧类化合物的结构式为：
[0024] 所述R1为苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、2-溴苯基、 正丙基、2-萘基、3-吡啶基，
[0025] R2为甲基、乙基、苯基；
[0026]所述硫脲类化合物的结构式为：
[0028] 所述R3为氢、甲基、苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、2-吡啶基；
[0029] 2)、步骤1)所得的反应液浓缩去除溶剂后，加入水，用二氯甲烷萃取，所得的有机 层(位于下层)经洗涤（用饱和食盐水洗涤)后、干燥、旋转蒸发仪浓缩；
[0030] 3)、将步骤2)所得浓缩物进行硅胶柱层析，得4,5_二取代-2-取代氨基噻唑化合 物；
[0031] 其结构式为：
[0033] 所述R1为苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、2-萘基，
[0034] R2为甲基，
[0035] R3为氢、甲基、苯基、4-硝基苯基。
[0036] 作为本发明的4，5_二取代-2-取代氨基噻唑化合物的制备方法的改进:所述碱性 催化剂为 K2C03、CH30Na。
[0037] 作为本发明的4，5-二取代-2-取代氨基噻唑化合物的制备方法的进一步改进： [0038]所述溶剂为甲醇。
[0039] 一般而言，每lmmol的硝基环氧类化合物配用5ml的溶剂。
[0040]作为本发明的4,5-二取代-2-取代氨基噻唑化合物的制备方法的改进:所述步骤 3)的硅胶柱层析为：以二氯甲烷：甲醇=40~25:1的体积比作为洗脱液。
[0041 ]在本发明中，室温一般是指10~25°C。
[0042]本发明为4,5_二取代-2-取代氨基噻唑化合物的合成提供一种新的方法，即将硝 基环氧类化合物、硫脲类化合物、碱性催化剂(例如SK2C03/CH30Na)-锅法于室温进行环合 反应，高收率(最高收率96 % )得到目标化合物4，5-二取代-2-取代氨基噻唑化合物。
[0043]本发明的合成路线如式7所述。
[0045] 式7、4,5-二取代-2-取代氨基噻唑的合成路线
[0046] 其中R1为苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、2-溴苯基、 正丙基、2-萘基、3-吡啶基，R 2为甲基、乙基、苯基，R3为氢、甲基、苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基 苯基、2-吡啶基。
[0047] 硝基环氧类化合物（I)、硫脲类化合物（Π WPK2C03/CH30Na(m)在溶剂存在下于室 温反应，得到目标物(IV)，所用溶剂选用极性溶剂或非极性溶剂，所得产物通过硅胶柱层析 得到纯化合物。
[0048] 本发明提供的4,5-二取代-2-取代氨基噻唑化合物合成方法具有以下特点：
[0049] 1.本方法无需任何昂贵添加剂(例如各类金属催化剂等），只需使用价格低廉且比 较常见的无机碱提供反应所需的碱性条件即可，对环境污染较小；
[0050] 2 .反应条件温和，无需高温高压及惰性气体保护，只需在室温搅拌即可，安全方 便；
[0051] 3.反应为"一锅法"，步骤简单易操作；
[0052] 4.产率高，大部分产物产率在80%以上。
[0053]硝基环氧类化合物是一类具有特异性质的合成子，其具有潜在的两个位置邻近的 亲电中心且化学性质极为活泼，因此，硫脲类化合物参与的反应一般比较温和。因此，本发 明以α_硝基-环氧乙烷、硫脲类化合物、K 2C03或CH30Na为原料，在温和条件下合成4,5_二取 代-2-取代氨基噻唑化合物。此合成方法条件温和且具有通用性;部分化合物结构新颖(m9、 ml0、ml3、ml5)，未见文献报道。
[0054]综上所述，现有的已有方法如式4、5、6仅可获得二取代噻唑类化合物，式2、3虽然 可获得三取代噻唑类，但只有两个可变化的取代位点，式1的产物虽与本发明相似，但卤代 酮、卤代醛原料不易得到，环境污染严重。本发明反应原料易得、条件温和、高产率、低污染 且具有通用性，所得的4,5_二取代-2-取代氨基噻唑化合物是重要的结构单元。即，本发明 通过K 2C03或CH30Na作碱合成了一类4，5-二取代-2-取代氨基噻唑化合物，本合成方法条件 温和，收率高，后处理方便，所用碱价格低廉、污染少，所用原料易得，为高效合成4,5_二取 代-2-取代氨基噻唑化合物提供了一种简单易行的方法。
【具体实施方式】
[0055]下面将通过实施例对本发明作进一步的说明。
[0056] 实施例1、4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑(ml)
[0057] 将2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烧179. lmg( lmmol)、硫脲152.2mg(2mmol)，加至 反应瓶中，后加入K2C03212 · 0mg(2mmol)，甲醇5 · 0ml，加料完毕后，室温(25°C)搅拌反应6~8 小时，TLC检测反应(石油醚：乙酸乙酯= 20:1的体积比）。当TLC检测反应结果为2-甲基-2-硝基-3-苯基环氧乙烷消失时，说明反应已结束。
[0058]反应结束后，旋转蒸发仪蒸除溶剂，加入60ml水，用3 X 20mL乙酸乙酯萃取三次，有 机层(位于上层)合并后用3 X 20mL饱和食盐水洗涤三次，然后用无水硫酸钠(2.0g)干燥30 分钟，旋转蒸发仪浓缩直至基本上无溜出液时，得浓缩物；
[0059]浓缩物柱层析(二氯甲烷：甲醇= 30:1的体积比），所述柱层析的具体工艺参数如 下：
[0060]选用装有30g 200-300目硅胶作为层析柱；
[0061 ]以二氯甲烧：甲醇=30:1作为洗脱液;流速为3mL/min;收集第40min~60min的洗 脱液;然后经旋转蒸发仪除去溶剂后，得到淡黄色粉末状产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑 172.7mg，收率 90.9%。
[0062] 该4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑：
[0064] Pale yellow powder;mp:167.4~168.015? NMR(500MHz，CDCl3)S7.39-7.35(m， 4H)，7.28-7.24(m，lH)，5.06(s，2H)，2.31(s，3H). 13C NMR(125MHz，CDC13)S165.18，143.41， 132.77,128.79,128.58,126.83,121.27,16.07.HRMS(ESI):m/z calcd for Ci〇HnN2S[M+H ]+:191.0637,found :191.0643。
[0065] 以下为不同条件的对照实验：
[0066] 对比例1-1、用Cs2C〇3代替KK〇3，摩尔量不变，其余同实施例1。得到淡黄色粉末状 产物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑157.7mg，收率83 %。
[0067]对比例1-2、用NaOH代替KW03，摩尔量不变，其余同实施例1。得到淡黄色粉末状产 物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑148.2mg，收率78 %。
[0068]对比例1-3、用NaOMe代替K2C03，摩尔量不变，其余同实施例1。得到淡黄色粉末状产 物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑161.5mg，收率85%。
[0069]对比例1-4、用Et3N代替K2C03，摩尔量不变，其余同实施例1。得到淡黄色粉末状产 物4-甲基-5-苯基-2-氨基噻唑150. lmg，收率79%。
[0070]对比例1-5、用DIEA