一种氨基噻唑化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域。更具体地，涉及一种氨基噻唑化合物及其制备方法和 应用。
【背景技术】
[0002] 胰腺癌和肠癌是目前恶性程度最高的肿瘤之一。胰腺癌起病隐匿、发展速度很快、 病死率高，往往从出现早期症状到晚期直至病人死亡，只有短短几个月时间，而且它对已知 可用的化疗药物大都有抗药性。肠癌是在世界范围内发病率第三的恶性肿瘤，死亡率高居 第二，大约每年新增一百二十万患者;其中，在我国所有恶性肿瘤中，大肠癌已经一跃成为 死亡率高达第三位的恶性肿瘤。
[0003] 人类原癌基因 Ras家族主要有三个成员，分别为H-ras、N-ras、K_ras(Annu Rev Biochem 1987,56,779)，其中以K_ras基因最重要。KRAS(Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue)是胞内小GTP酶，是EGFR(epidermal growth factor receptor)信号 转导通路中的节点蛋白。研究表明，KRAS基因突变造成GTP酶活性的丢失，从而导致KRAS信 号通路的激活。而KRAS信号通路和EGFR信号通路的激活则导致了恶性肿瘤的发生、进展及 侵袭和转移。KRAS基因突变与多种恶性肿瘤的发生发展有着密切关系（Clin Cancer Res 2014,20,3921)。统计数据显示，30%的肿瘤中存在KRAS基因突变(American Journal of Epidemiology 1988，128，490)，例如肠癌中KRAS基因突变率约为60%，胰腺癌中高达90%。
[0004] 尽管大量研究数据显示KRAS在肿瘤的形成中非常重要，但至今没有针对KRAS进行 靶向治疗的药物上市。
【发明内容】
[0005] 本发明要解决的技术问题是克服现有肿瘤尤其是胰腺癌和肠癌治疗药物的不足， 提供一系列结构新颖的氨基噻唑类化合物及其应用，该类化合物对人胰腺癌细胞和人结肠 癌细胞有较强的杀伤作用，并且在动物体内能显著抑制胰腺肿瘤的生长，为胰腺癌等恶性 肿瘤的治疗提供了一个新的方向。
[0006] 本发明上述目的通过以下技术方案实现：
[0007] -种氨基噻唑类化合物，其结构通式如下所示：
[0009] 式中，η为0或1，m为0或1，x为0或1，且三者中只有一个为1或者三者同时为0;
[0010] R1为氢、2-啦啶基、3-吡啶基、4-啦啶基、苯基、2-啦嗪基、2-咲喃基、2-噻吩基、2-吡咯基、2-喹啉基、2-亚甲基吡啶、或者含有不同吸电子或供电子基团的2位吡啶基等；
[0011] R2为氢或1-10个脂肪碳链的烷烃，包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(n-Pr)，正丁基 (n-Bu)，羟基亚甲基(CH20H)等；
[0012] R3为氢或
R4为氢或 R5为氢、 N，N_二乙基、N，N_二丙 基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基和氰基等;且R3、R4和R5三者中两个同时为氢；
[0013] 其中，R6与R7可以相同或者不同，R6或R7为H，或者R6或R7为1-10个脂肪碳链的烷 烃、烯烃或炔烃，包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(n-Pr)，正丁基(n-Bu)，异丙基（i-Pr)，异丁 基（i-Bu)，叔丁基(t-Bu)等；
[0014] 另外，结构通式中的N，N_二烷基还可以替换成其它吸电子基或者供电子基的官能 团，同时结构通式左边的N，N_二烷基苯胺还可以替换成吲哚胺，喹啉胺等。
[0015] 进一步优选地，上述氨基噻唑类化合物的结构式为下述式（I)、式（II)、式（III)、 式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VII)所示：
[0017] 式（I)、式（II)或式（III)中，R^R2可以相同或者不同，R^R2为H，或者R^R 2为1-10个脂肪碳链的烷烃、烯烃或炔烃，包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(n-Pr)，正丁基(n-Bu)， 异丙基（i-Pr)，异丁基（i-Bu)，叔丁基(t-Bu)等；另外，式中的N，N-二烷基还可以替换成其 它吸电子基或者供电子基的官能团；同时结构式左边的N，N-二烷基苯胺还可以替换成吲哚 胺，喹啉胺或苄胺等；
[0019] 式（IV)中，Ri、R2与R3可以相同或者不同，Ri、R2或R 3为H，或者RiR2或R3为1-10个脂肪 碳链的烷烃，包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(n-Pr)，正丁基(n-Bu)，羟基亚甲基(CH2OH)等；
[0021 ] 式(V)中，Ri、R2与R3可以相同或者不同，Ri、R2或R 3为H，或者RiR2或R3为1-10个脂肪 碳链的烷烃;R4为2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、苯基、2-吡嗪基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡咯基、2-喹啉基、2-亚甲基吡啶、或者含有不同吸电子或供电子基团的2位吡啶基等；
[0023] 式(VI)中，R为N，N_二乙基、N，N_二丙基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基 和氰基等；
[0025] 式(VII)或式(VIII)中，1^与1?2可以相同或者不同，办或办为H，或者办或办为1-10个 脂肪碳链的烷烃、烯烃或炔烃，包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(n-Pr)，正丁基(n-Bu)，异丙 基（i-Pr)，异丁基（i-Bu)，叔丁基(t-Bu)等。
[0026]更进一步优选地，上述氨基噻唑类化合物为下式所示的化合物1~18中的任一种：
[0028] 另外，本发明上述氨基噻唑类化合物在制备抗癌药物中的应用也在本发明的保护 范围之内。
[0029] 优选地，所述抗癌药物为抗KRAS高突变型肿瘤的药物。
[0030] 更优选地，所述抗癌药物为抗胰腺癌或抗结肠癌的药物。
[0031]最优选地，所述抗癌药物是指抗人胰腺癌细胞Capan2或人结肠癌细胞HCT116的药 物。
[0032] 更进一步优选地，所述应用于制备抗癌药物的氨基噻唑类化合物为上述的化合物 1、化合物4、化合物6、化合物9、化合物10、化合物13或化合物14。
[0033] 另外，上述化合物1~4、化合物6~10或化合物13~17中任一化合物有很好的抗结 肠癌(尤其是人结肠癌细胞HCT116)作用。
[0034] 本发明具有以下有益效果：
[0035]本发明提供了一系列结构新颖的氨基噻唑类化合物，药理实验显示，该类化合物 对人胰腺癌细胞和人结肠癌细胞有较强的杀伤作用，并且在动物体内能显著抑制胰腺肿瘤 的生长。
[0036]本发明所述的氨基噻唑类化合物可以选择性靶向KRAS突变型细胞株，可以作为新 型抗癌药物候选药，并通过对其改造合成一系列活性较好的氨基噻唑类衍生物，为胰腺癌 等恶性肿瘤的治疗提供了一个新的方向。
【附图说明】
[0037] 图1为化合物1、13和14对胰腺癌细胞株Capan2和肠癌细胞株HCT116的抑制曲线。
[0038] 图2为化合物1体内的抗肿瘤活性情况。
【具体实施方式】
[0039]以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明 做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试 剂、方法和设备。除非特别说明，以下实施例所用材料均为市购。
[0040]实施例1氨基噻唑化合物1的合成
[0041 ] 1、制备方法
[0042] (1)异硫氰酸酯A的合成：
[0044] N，N_ 二甲基对苯二胺（2.(^，14.68臟〇1)和1(2〇)3(4.068,29.37111111〇1)溶于1511^的 H20，然后室温下向上述混合液中缓慢滴加 CS2(1.34g，17.62mmol)的二氯甲烷溶液（10mL)， 二十分钟滴完。滴加完毕后，在室温下搅拌几小时，用TLC检测其反应进程。反应完毕后，将 反应液冷却到〇°C，TCT(三聚氯氰，1.35g，7.34mmol)的二氯甲烷溶液（10mL)缓慢滴加到反 应液中并在〇°C下搅拌半小时。然后用6N的NaOH调节上述PH>11，将有几层分离后水层再用 二氯甲烷萃取(2X20mL)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂，粗品用纯石油 醚过硅胶柱得到化合物A为黄色固体(1.85g，70.7 % )。
[0045] (2)苯基硫脲B的合成：
[0047] 在冰浴条件下，向氨水(25 %，7.9 lmL，50.49mmo 1)的THF (8mL)溶液中，缓慢滴加 A (1.80g，10.1 Ommo 1)的THF (8mL)溶液，滴加完毕后，反应液在室温下搅拌2h。TLC检测反应完 全后，直接旋干反应溶剂即可得到纯品B为白色固体状(1.97g，100%)。
[0048] (3) 2-溴乙酰吡啶氢溴酸盐(C)合成：
[0050] 15°C时，将溴素（1 · 52mL，9 · 72mmo 1)缓慢滴加到2-乙酰基吡啶（3g，2 · 78mmol)的 30%HBr/H0Ac(12mL)中，滴加完全后，反应液在40°C下搅拌lh，然后75°C下搅拌lh。将反应 液冷却到20°C，向其中加入Et20(30mL)，并在此温度下搅拌30min，将生成的黄色沉淀过滤， 并用10mL乙醚洗涤沉淀，干燥即可(6.81g，97.8% )。
[0051 ] (4)氨基噻唑化合物1的合成：
[0053] 将B(500mg，2 · 56mmol)和C(863 · 18mg，3 · 07mmol)溶于EtOH(20mL)中，加热回流2h 后将反应液冷却到20°C，加入15mL水稀释，并用氨水调节PH=8，混合液在此条件下搅拌2h。 之后旋蒸除去乙醇，用二氯甲烧萃取（20mLX3)，再分别用H2〇(5mL)，饱和食盐水（5mL)洗 涤，无水硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。粗品过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯= 3/1，1%氨水)得 到化合物1为土黄色固体状(590mg，77.7 % )。
[0054] 2、化合物 1。