盐酸鲁拉西酮的新晶型及其制备方法
【专利说明】
[0001 ]分案信息
[0002] 本申请是申请日为2013年3月6日，申请号为201310071135.2,发明名称为"盐酸鲁 拉西酮的新晶型及其制备方法"的分案申请。
技术领域
[0003] 本发明属于化合物领域，涉及盐酸鲁拉西酮的新晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0004] 盐酸鲁拉西酮是一种具有双重作用的新型抗精神病药物。它的化学名为：（3aR， 43,71?，7&3)-2-{(11?，21〇-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基）哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六 氢-1H-4，7-甲基异吲哚-1，3-二酮盐酸盐，其结构式如下：
[0006] 鲁拉西酮对多巴胺D2受体、5-HT2A受体、5-HT7受体、5-HTu受体和a2c肾上腺素受体 均具有高度的亲和性，适用于治疗精神分裂症中的认知缺损。作为新一代的非典型性抗精 神病药物，鲁拉西酮在改善精神分裂症的阳性及阴性症状以及减少不良反应方面，具有明 显优势。盐酸鲁拉西酮2010年10月由美国FDA批准上市，其长期的疗效与安全性有待临床进 一步考察和评价。
[0007] 药物多晶型是指药物存在有两种或两种以上的不同晶型物质状态。同一种固体化 学药物由于分子的排列形式及对称规律不同，可以形成多种不同的晶型固体物质状态，这 种同一物质的不同晶型固体状态通常被称为"多晶型现象"。因为结晶条件差异，固体药物 在析出重结晶时受到多种因素影响，分子间键合方式和相对排列可能发生变化，从而表现 为不同晶型；药物分子也可包裹溶剂分子，与不同溶剂分子形成不同晶型；而且，药物分子 也可能是非晶态。由于药物的不同晶型可以影响一些药物的临床疗效、毒副作用及质量稳 定性等。通过对药物多晶型的研究，有利于选择和增进药物疗效、降低毒副作用及保证制备 和储存过程中的质量等方面。
[0008] 盐酸鲁拉西酮具有多种晶型，据文献报道，盐酸鲁拉西酮至少有6种结晶型态。专 利W02012/123858 A1报道了一种盐酸鲁拉西酮无定型形态及其制备方法，专利W02012/ 063246 A1报道了另一种盐酸鲁拉西酮无定型形态及其制备方法，专利W02012/107890 A2 报道了4种盐酸鲁拉西酮晶型（晶型1、2、3、4)及其制备方法、药理活性。
[0009] 多晶型药物，由于结构不同，其熔点、溶解度、稳定性等均有可能不同，这会影响药 物在体内的吸收和释放，进而影响药物的疗效和安全性。因此，针对盐酸鲁拉西酮的多晶型 现象，有必要研究其多晶型情况。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的在于提供新的盐酸鲁拉西酮新的晶型:A、B、C型。
[0011] 本发明的目的还在于提供A、B、C这三种晶型的制备方法。
[0012] 本发明的目的还在于提供A、B、C这三种晶型在制备治疗精神分裂症方面的应用。
[0013] 本发明的目的可通过如下技术方案实现：
[0014] 本发明公开了一种式(I)的盐酸鲁拉西酮晶体，
[0016] △型盐酸鲁拉西酮晶体，其乂-射线粉末衍射图谱在20角为11.63°±〇.2、15.26°± 0.2、17.28° ±0.2、19.70° ±0.2和22.12° ±0.2处有衍射峰;特别是在 11.63° ±0.2、15.26° ±0.2、17.28° ±0.2、19.70° ±0.2、22.12° ±0.2、9.09° ±0.2、14.08° ±0.2、15.67° ±0.2、 16.60° ±0.2和20.99° ±0.2处有衍射峰。A型盐酸鲁拉西酮晶体的进一步X-射线粉末衍射 图谱基本上如图1 ^型盐酸鲁拉西酮晶体的进一步差示扫描量热仪的分解吸热峰为276.9 °C，测试条件:30~300°C，升温速率10°C/min，铝坩埚加盖扎孔，氮气30mL/min j型盐酸鲁 拉西酮晶体的进一步热失重特征失重量:225~249°C失重6.32%，测试条件:30~300°C，升 温速率 l〇°C/min，氮气 40mL/min。
[0017]8型盐酸鲁拉西酮晶体，其乂-射线粉末衍射图谱在20角为15.〇5°±〇.2，16.38°± 0·2、17·02° ±0.2、19.47° ±0.2、20.69° ±0.2和21.87° ±0.2处有衍射峰;特别是在 15.05° ±0.2，16.38° ±0.2、17.02° ±0.2、19.47° ±0.2、20.69° ±0.2、21.87° ±0.2、8.87° ±0.2、 11.42° ±0.2、13.82° ±0.2、15.43° ±0.2和17.35° ±0.2处有衍射峰。B型盐酸鲁拉西酮晶 体的进一步X-射线粉末衍射图谱基本上如图2』型盐酸鲁拉西酮晶体的进一步差示扫描量 热仪的特征吸热峰为115.9°C，特征放热峰为175.3°C，分解吸热峰为270.2°C，测试条件:30 ~300°C，升温速率10°C/min，铝坩埚加盖扎孔，氮气SOmL/miruB型盐酸鲁拉西酮晶体的进 一步热失重特征失重量：热失重特征失重量：66~92°C失重7.24 %，214~238°C失重 7 · 90 %，测试条件:30~300°C，升温速率10°C/min，氮气40mL/min。
[0018](：型盐酸鲁拉西酮晶体，其乂-射线粉末衍射图谱在20角为12.5〇°±〇.2，13.85°± 0.2，15.76°±0.2、17.15°±0.2、17.54°±0.2、19.91°±0.2、24.48°±0.2和26.16°±0.2 处有衍射峰，特别是在 12.50° ±0.2,13.85° ±0.2,15.76° ±0.2、17.15° ±0·2、17· 54° 土 0.2、19.91° ±0.2、24.48° ±0.2、26.16° ±0.2、9.31° ±0.2、11.00° ±0.2、19.37° ±0.2、 20.83° ±0·2、21·91° ±0·2、26·65° ±0.2和28.48° ±0.2处有衍射峰。C型盐酸鲁拉西酮晶 体的进一步X-射线粉末衍射图谱基本上如图3Χ型盐酸鲁拉西酮晶体的进一步差示扫描量 热仪的特征吸热峰为127.3°C，特征放热峰为178.2°C，分解吸热峰为272.5°C，测试条件:30 ~300°C，升温速率10°C/min，铝坩埚加盖扎孔，氮气30mL/min<X型盐酸鲁拉西酮晶体的进 一步热失重特征失重量:78~104°C失重11.47 %，222~243°C失重6.72%，测试条件:30~ 300°C，升温速率 10°C/min，氮气 40mL/min。
[0019] 本发明还涉及一种制备A型盐酸鲁拉西酮晶体的方法，其包括：
[0020] (1)将鲁拉西酮溶解在有机溶剂中，鲁拉西酮与有机溶剂的重量与体积比为1:10 ~1:100(W/V)，加热至30~100°C，其中所述的有机溶剂为醇类、酯类、酮类、醚类或卤代烷 烃类；
[0021] (2)加入乙酸乙酯氯化氢溶液，鲁拉西酮与乙酸乙酯氯化氢溶液的质量与体积比 为:2.5:1~1.5:1(W/V)，室温搅拌1~6h;
[0022] (3)过滤得到白色固体；
[0023] (4)50°C以下烘干得到盐酸鲁拉西酮晶型A。
[0024] 盐酸鲁拉西酮晶体A的制备方法中，所述的醇为&-C8的醇或它们的混合物，所述酯 为C2_C 8的酯或它们的混合物，所述酮为C2_C8的酮或它们的混合物，所述醚为C 2_C8的醚，所 述卤代烷烃为1-4卤代的烷烃或它们的混合物。优选的所述的心-心的醇为甲醇、无水乙醇、 95%乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇或乙二醇;所述C 2-C8的酯为乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸乙酯、乙 酸丁酯;所述的酮为丙酮或2-丁酮;所述1-4卤代的烷烃为二氯甲烷，氯仿、1，2_二氯乙烷； 所述C 2-C8的醚为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚。
[0025] 本发明还涉及一种制备B型盐酸鲁拉西酮晶体的方法，包括：
[0026] (1)将鲁拉西酮溶解在异丙醇氯化氢溶液中，鲁拉西酮与异丙醇氯化氢溶液的质 量与体积比为1:5~1:7.5(W/V)，加热至30~70°C，加入醇稀释，鲁拉西酮与所加入醇的质 量与体积比为1:5~1:50(W/V)，
[0027] (2)室温搅拌1~611;
[0028] (3)过滤得到白色固体；
[0029] (4)50°C以下烘干得到盐酸鲁拉西酮晶体B。
[0030] B型盐酸鲁拉西酮晶体的制备方法中，其所述的醇为&_(：8的醇或它们的混合物;所 述&-(：8的醇优选异丙醇、乙醇或95%乙醇。
[0031] 本发明还涉及一种制备C型盐酸鲁拉西酮晶体的方法:包括
[0032] (1)将鲁拉西酮溶解在酯类溶剂中，鲁拉西酮与脂类溶剂的重量与体积比为1:10 ~1:100(W/V)，加热至60~135°C;
[0033] (2)加入异丙醇氯化氢溶液，鲁拉西酮与异丙醇氯化氢溶液的质量与体积比为1:5 ~1:7.5(W/V)，室温搅拌1~6h;
[0034] (3)过滤得到白色固体；
[0035] (4)50°C以下烘干得到盐酸鲁拉西酮晶体C。
[0036] C型盐酸鲁拉西酮晶体的制备方法中，所述酯为C2_C8的酯或它们的混合物;所述酯 优选乙酸乙酯，乙酸丙酯、丙酸乙酯或乙酸丁酯。
[0037] 本发明还涉及一种药物组合物，其包含权利要求1所述的A型或B型或C型盐酸鲁拉 西酮晶体和药学上可接受的辅料。
[0038] 最后，本法还涉及A型或B型或C型盐酸鲁拉西酮晶体在制备预防或治疗中枢神经 系统疾病药物中的应用。所述中枢神经系统疾病优选为精神分裂症。
[0039] 盐酸鲁拉西酮晶型B，80~160°C烘1~6h，即转化为晶型A。
[0040]有益效果:本发明提供了三种新的盐酸鲁拉西酮晶型，重点研究了A、B和C型盐酸 鲁拉西酮晶型的溶解性、稳定性等，试验显示，盐酸鲁拉西酮晶型A、B、C性质稳定