含硫脲树枝状大分子和含硫脲超支化聚合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于高分子材料制备的技术领域，尤其涉及含硫脲树枝状大分子和含硫脲 超支化聚合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 树枝状大分子是一类由重复增长基元反应合成而来的，高度支化且结构精确的分 子。其合成方法大致包括收敛法（Ihre H, Padilla De Jesiis 0 L and Fr6chet J M, Fast and convenient divergent synthesis of aliphatic ester dendrimers by anhydride coupling. Journal of the American Chemical Society2001, 123:5908-5917.)和发 散法(Parrott M C, Benhabbour S R, Saab C et al. , Synthesis, Radiolabeling, and Bio-imaging of High-Generation Polyester Dendrimers. Journal of the American Chemical Society 2009,131:2906-2916·)。利用高效的化学反应可提高树枝状大分子 的合成效率。如申有青等在公开号为CN101591428B的中国专利文献中公开了一种聚酯树 枝状大分子的合成方法，该方法结合了硫醇/甲基丙烯酸酯和氨基/丙烯酸酯两种"类似 于点击反应"的高效反应，极大简化了树枝状大分子的合成步骤和纯化方法。另外，Craig J. Hawker ^A (Antoni P, Robb M J, Campos L et al. , Pushing the Limits for Thiol-Ene and CuAAC Reactions:Synthesis of a6th Generation Dendrimer in a Single Day. Macromolecules 2010, 43:6625-6631.)组合了炔 / 叠氮 1，3-偶极环加成反应（CuAAC)和 硫醇/烯自由基加成反应，合成了一类聚酯树枝状大分子，大大提高了树枝状大分子的合 成速度。但到目前为止，这些树枝状大分子本身均无特异性的生物医疗效果。
[0003] 制备树枝状大分子的关键是发现高效的成键反应。异硫氰酸酯/氨基偶联反应 是一种高效的成键反应。反应生成的硫脲基团具有良好的生物活性，如广谱的抗菌、杀 菌、抗病毒等性质（Liu J, Yang S, Li X et al. , Synthesis and antiviral bioactivity of chiral thioureas containing leucine and phosphonate moieties. Molecules 2010, 15:5112-5123.)。公开号为CN1138323 A的中国专利中公开了一种水溶性的阴离 子型聚硫脲分子。该聚硫脲分子具有抗人类免疫缺陷病毒活性，可直接用于治疗人类 AIDS和AIDS相关复征（ARC)。另外，一些硫脲类化合物更是具有抗肿瘤活性（Manjula S, Malleshappa Noolvi N, Vipan Parihar K et al., Synthesis and antitumor activity of optically active thiourea and their 2-aminobenzothiazole derivatives:A novel class of anticancer agents. European Journal Of Medicinal Chemistry 2009, 44:2923-2929.)，但是，这些化合物仍是细胞毒类化学药物，即它们是通过直接杀死 肿瘤细胞来实现抗肿瘤的能力。例如，在体外实验中它们都能杀死肿瘤细胞，其杀死50 %肿 瘤细胞的浓度（IC50)都在微摩尔级。但正是因为它们是细胞毒化物，在能够有效杀灭肿瘤 细胞的同时，亦对正常组织有毒副作用，因而限制了这些硫脲类衍生物的应用。
【发明内容】
[0004] 本发明提供了含硫脲树枝状大分子和含硫脲超支化聚合物及其制备方法和作为 抗肿瘤和抗菌用途。利用不对称单体对之间简单的交替点击反应制备得到单一分散含硫脲 基团的树枝状大分子；利用单体间的一锅法反应制备得到超支化聚合物。含有大量硫脲基 团的树枝状大分子和超支化聚合物对肿瘤组织具有显著的生长抑制作用，同时对正常细胞 显示很低的细胞毒性，可用于制备抗肿瘤药物；还对多种菌株均具有较好的抑菌效果，可用 于制备抗病毒或抗菌药物。
[0005] -种含硫脲的树枝状大分子，由含异硫氰酸的ABX型单体和含氨基的CDy型单体反 应制备得到。
[0006] 所述的ABX型不对称单体，A基团为异硫氰酸酯基团，B基团为烯丙基或甲基丙烯 酸酯，X = 2~3 ;
[0007] 所述的CDy型不对称单体，C基团为仅与B基团反应的基团，D基团为仅与A基团 反应的基团，y = 1~3。
[0008] 所述的A官能团、B官能团、C官能团和D官能团各自不同。
[0009] 本发明中，ABX型不对称单体中的A官能团仅与CDy型不对称单体中的D官能团反 应，AB X型不对称单体中的B官能团仅与CDy型不对称单体中的C官能团反应，且A官能团 与D官能团，以及B官能团与C官能团的反应均为点击化学反应。
[0010] 作为优选，所述的48：(型单体为1-(2-羟基-3-二烯丙基氨基）丙基异硫氰酸酯或 2, 2-二（甲基丙烯酰氧基甲基）丙酰异硫氰酸酯，CDy型单体为半胱胺盐酸盐或半胱胺。 [0011] 以ABX型不对称单体为1- (2-羟基-3-二烯丙基氨基）丙基异硫氰酸酯（DA-ITC， 结构式如式I所示），CDy型不对称单体为半胱胺盐酸盐（CA-HC1，结构式如式II所示）为 例：
[0012]
[0013] DA-ITC中的烯丙基与CA-HC1中的巯基反应，DA-ITC中的异硫氰酸酯基与CA-HC1 中的脱HC1后的氨基反应；前者的反应机理属于自由基加成反应，后者的机理属于亲核加 成反应。
[0014] 又或者，以ABX型不对称单体为2, 2-二（甲基丙烯酰氧基甲基）丙酰异硫氰酸酯 (DMA-ITC，结构式如式III所示），0^型不对称单体为半胱胺（CA，结构式如式IV所示）为例：
[0015]
[0016] DMA-ITC中的甲基丙烯酰氧基与CA中的巯基进行迈克尔加成反应，DMA-ITC中的 酰基异硫氰酸酯基与CA中的氨基反应；前者的反应机理属于典型的Michael加成反应，后 者的机理属于亲核加成反应。
[0017] 作为优选，所述的含硫脲的树枝状大分子的数均分子量为100~50000。
[0018] 本发明还提供了所述的含硫脲的树枝状大分子的制备方法，ABX型单体与CD y型单 体通过逐步反应制备得到含硫脲基团的树枝状大分子，具体制备步骤如下：
[0019] (1)将多元胺与ABX型不对称单体在冰水浴下混合，搅拌10~60min，然后升温至 室温~60°C反应2~12h，再经后处理得到第一代聚硫脲树枝状大分子；
[0020] (2)将步骤⑴得到的第一代聚硫脲树枝状大分子、CDy型不对称单体和溶剂混 合，室温下反应10~60min或经紫外光照射1~5h后，再经后处理得到中间产物；
[0021] (3)将步骤（2)得到的中间产物与ABX型不对称单体混合，室温~60°C下反应完 全，得到第二代聚硫脲树枝状大分子；
[0022] 重复步骤（2)-(3)1~N(N为自然数）次，分别制备第三代~第N+2代聚硫脲树枝 状大分子。
[0023] 所述的后处理过程包括纯化、洗涤、干燥等。
[0024] 所述的多元胺为碳数为2~10的脂肪族二胺、三胺、多胺或线性聚乙烯亚胺；多元 胺带有两个或两个以上的氨基，可与ABx型不对称单体中的异硫氰酸酯基发生亲核加成反 应，生成带多个分枝的硫脲化合物，可作为树枝状大分子的核。选用不同结构的多元胺，可 以利用这些多元胺中氨基间距的不同，合成得到具有不同分子内空隙的聚硫脲树枝状大分 子；使用线性聚乙烯亚胺为核，甚至可以得到不同形状的树枝状大分子，一般可选用数均分 子量为200~40000的聚乙烯亚胺。
[0025] 作为优选，所述的多元胺为乙二胺、1，3-丙二胺、1，4-丁二胺、1，5-戊二胺、 1，6-己二胺、1，7-庚二胺、1，8-辛二胺、1，9-壬二胺、二（2-氨乙基）胺、二（3-氨丙基） 胺或分子量为100~40000的线性聚乙烯亚胺。
[0026] -种含硫脲超支化聚合物，首先将ABX型单体与CDy型单体溶于有机溶剂中，经紫 外光照射1~5h得到含硫脲超支化型聚合物；
[0027] 或者是，在室温~60°C反应2~12h得到含硫脲超支化型聚合物。