用于制备环薰衣草醇及其衍生物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及用于制备作为生物活性物质或其合成中间体来说十分重要的单祗醇 及其衍生物的方法。更具体地，本发明设及用于制备称为环薰衣草醇的（2,4,4-Ξ甲基-2-环己締）甲醇的方法和用于制备来源于该醇化合物的（2,4,4-Ξ甲基-2-环己締基）甲基醋 化合物的方法。
【背景技术】
[0002] 昆虫的性信息素是通常由雌性个体分泌并具有引诱雄性个体功能的生物活性物 质。少量性信息素显示强的引诱活性。性信息素已广泛用作为预测昆虫羽化或用作为确定 区域扩展(侵入特定区域）的工具W及用作为防治害虫的工具。作为防治害虫的工具，实践 中广泛使用的是被称为大量诱捕法、引诱并杀死(又名:诱杀）、引诱并感染(又名：吸引并感 染）W及交尾干扰的防治方法。为利用性信息素，基础研究W及应用都要求经济生产所需量 的信息素产品。
[0003] 已在控制粉阶(mealybug)时将下酸（2,4,4-Ξ甲基-2-环己締基）甲醋（（2,4,4-T;rimeth5d-2-cyclohexenyl)methyl butyrate)(其他名称：正-下酸（2,4,4-Ξ甲基-2-环 己締基）甲醋、下酸环薰衣草醋)分离用作一种重要黄蜂的引诱剂。更具体地，Tabata等人已 发现下酸（2,4,4-Ξ甲基-2-环己締基）甲醋，其为引诱广角跳小蜂(Anagyrus sawadai)的 物质，广角跳小蜂是与粉阶一起寄生性生存的一种黄蜂；已将其作为活性物质从熏衣草醇 与下酷氯反应而形成下酸熏衣草醋时所生成的副产物中分离;并且已鉴定其结构(非专利 文件DsTabata等人还发现，作为起始材料的熏衣草醇与下酷氯反应，产生下酸(2,4,4-Ξ 甲基-2-环己締基）甲醋，产率1.2%。
[0004] Teshiba等人已报道，在藤臀纹粉阶(Planococcus kraunhiae)毁坏树木的柿树田 中，该物质吸引一种黄蜂(广角跳小蜂，其并非固有地与藤臀纹粉阶一起寄生性生存)和另 一种黄蜂(枯粉介殼蟲寄生蜂化eptomastix dactylopii));并因此具有提供控制藤臀纹粉 阶的有效手段的可能性(非专利文件2)。
[0005] 为了包括运些生物活性物质的结构活性研究在内的基础的生物和药物研究，W及 为了应用和实际用途，要求供应足够量的所述物质。因此，强烈需要用于制备运些生物活性 物质的高效且选择性的方法，其中异构副产物的量很小并且可容易实现分离。
[0006] 现有技术文件
[0007] 非专利文件
[000引 非专利文件l:Appl.Entomol.Zool. ,46,117-123(2011)
[0009] 非专利文件2:化urnal of Pharma巧 Research，4,2126-2128(2011)
[0010] 非专利文件3:Appl.Entomol.Zool. ,43,369-375(2008)
【发明内容】
[00"] 发明要解决的问题
[0012] 然而，运些合成实例设及低产率耗时长的过程，或设及难W在工业规模上执行的 中间体纯化技术，例如色谱法。因此，认为极难按所需量供应产物。
[0013] 考虑到上述情况，本发明的目的为提供一种简单、高效和选择性的制备方法，W便 供应生物学、药物学或农学活性研究、实践应用和其他目的所需要的足够量的产物。
[0014] 用于解决问题的方案
[0015] 由于为实现所述目的而进行深入研究，本发明的发明人已发现，从作为起始材料 的2,4,4-Ξ甲基-2-环已締酬来制备（2,4,4-Ξ甲基-2-环己締）甲醇和通过醋化该醇而进 一步制备(2,4,4-Ξ甲基-2-环己締基）甲基醋化合物可在工业规模上W高产率和高选择性 来实施，并且已完成本发明。
[0016] 在本发明的一方面，提供一种制备(2,4,4-Ξ甲基-2-环己締）甲醇的方法，所述方 法包含W下步骤:使由下式（1)表示的2,4,4-Ξ甲基-2-环已締酬的幾基基团反应，W获得 由下式(2)表示的1-亚甲基-2,4,4-Ξ甲基-2-环己締；和使所述1-亚甲基-2,4,4-Ξ甲基-2-环己締的环外双键反应，W获得由下式(3)表示的（2,4,4-Ξ甲基-2-环己締）甲醇。
[0017]
[001引在本发明的另一方面，提供一种制备（2,4,4-Ξ甲基-2-环己締基）甲基醋化合物 的方法，所述方法包含：上述获得(2,4,4-Ξ甲基-2-环己締）甲醇的方法构成的步骤;和醋 化所述(2,4,4-S甲基-2-环己締）甲醇W获得由通式(4)表示的（2,4,4-S甲基-2-环己締 基）甲基醋化合物的步骤：
[0019]
[0020] 其中R表示氨原子或具有1至10个碳原子的一价控基。 陶]发明效果
[0022] 根据本发明，可简单、高效和选择性地合成单祗醇及其衍生物，所述单祗醇及其衍 生物作为生物活性物质或其合成中间体是很重要的，所述单祗醇及其衍生物即（2,4,4-Ξ 甲基-2-环己締）甲醇和(2,4,4-S甲基-2-环己締基）甲基醋化合物。
【具体实施方式】
[0023] 现将详细描述本发明的实施方案，但本发明并非限于所述实施方案。
[0024] 根据本发明，起始材料2,4,4-Ξ甲基-2-环已締酬（1)可容易地通过締胺方法(例 如）从締胺（其为醒衍生物）和乙基乙締基酬（ethyl vinyl ketone)合成(G.Stork等人， Journal of Organic Chemistry , 85,207-221;和Y. Chan等人，Organic Syntheses , Coll. Vol. 6,496-498)。通过起始材料的后续单碳(Cl)同素化和官能团转变可制备相应的 目标化合物。
[0025] 第一步骤为将作为起始材料的2,4,4-Ξ甲基-2-环已締酬（1)的幾基基团转换为 亚甲基基团，从而形成1-亚甲基-2,4,4-Ξ甲基-2-环己締(2)的步骤。
[0026]
[0027]在该步骤中，可使用选自各类已知方法的方法，例如，使用憐内鐵盐(phosphorus ylide)的维蒂希反应，设及添加 α-甲娃烷基甲基碳负离子和后续酸或碱处理的皮特逊反应 (Peterson reaction)，使用Te化e复合物的方法，使用化tasis试剂的方法，可使用通过在 四氯化铁存在下用锋处理二舰甲烧或二漠甲烧而获得的试剂的方法，和设及添加例如甲基 儀面化物、甲基裡和Ξ甲基侣的甲基碳负离子（甲基有机金属试剂)和使所得叔醇后续脱水 的方法。在所述方法中，从获取单个异构体而不改变现有双键的位置的观点来看，优选的是 使用维蒂希反应或皮特逊反应。从反应条件W及后处理和产物分离的容易性观点来看，特 别优选的是使用维蒂希反应。
[002引在维蒂希反应的优选实例中，使Ξ苯基憐甲内鐵盐（triphenylphosphonium 1116扣711(16)[(〔6配）3口 =畑2](其为通过在溶剂内用碱处理^苯基甲基憐鐵面化物 (triphenylmethylphosphonium halide)所制备的憐内鐵盐试剂)与作为起始材料的酬反 应。
[0029] 在憐内鐵盐试剂的制备中待使用的Ξ苯基甲基憐鐵面化物的实例包括Ξ苯基甲 基憐鐵氯化物、Ξ苯基甲基憐鐵漠化物和Ξ苯基甲基憐鐵舰化物。
[0030] 在憐内鐵盐试剂的制备中待使用的溶剂的实例包括:酸，例如二乙酸、二正下酸、 四氨巧喃和1,4-二氧六环;控，例如己烧、庚烧、苯、甲苯、二甲苯和异丙基苯;非质子性极性 溶剂，例如N，N-二甲基甲酯胺(DMF)、1，3-二甲基-2-咪挫嘟酬(DMI)、二甲基亚讽(DMS0)和 六甲基憐酸Ξ酷胺(HMPA);和腊，例如乙腊和丙腊。所述溶剂可单独使用或两种或更多种组 合使用。
[0031] 在憐内鐵盐试剂的制备中待使用的碱的实例包括:有机金属试剂，例如甲基裡、乙 基裡、正下基裡和甲基氯化儀;醇化物，例如甲醇钢、乙醇钢和叔下醇钟；金属酷胺，例如二 异丙基酷胺裡、六甲基二娃基氨基裡（lithium hexamethyldisilazide)、六甲基二娃基氨 基钢和二环己基酷胺裡;金属氨化物，例如氨化钢、氨化钟和氨化巧;和二甲基