一种2-芳基氟代哌啶衍生物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种2-芳基氟代哌啶衍生物，及高选择性制备2-芳基氟代哌啶衍生物 的方法，属于药物中间体合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 哌啶环作为重要的药效团存在于许多药物之中。例如：多羟基的哌啶衍生物米格 列醇(Miglitol)作为α-葡萄糖苷酶的抑制剂，是治疗糖尿病的一线药物。含芳基的哌啶衍 生物帕罗西汀(paroxetine)作为5-羟色胺再吸收选择性制剂是重要治疗抑郁症的药物。爱 维莫潘(Alvimopan)作为μ型阿片受体的激活剂，用于治疗胃肠功能紊乱，在2012年高居美 国前200个畅销零售药物的第三十七位。
[0004]目前大多数的具有潜在药用价值的该类化合物一般都是官能化氟代哌啶，即在氟 原子的邻位有羟基或者氨基官能团。如东华大学的卿凤翎教授合成的系列isofagomine的 类似物，该类多羟基氟代哌啶一般具有优异的糖苷酶抑制活性[(a)Li，R.-J. ;Bols，M.; Rousseau，C.;Zhang，X._G.;Wang，R.-W·;Qing，F._L·Tetrahedron，2009，65,3717-37271; (b)Yang,Y.；Zheng,F.；Bols M.；Marinescu,L.G.；Qing,F.-L.J.Fluorine Chem.2011, 838-845.]，对酶的抑制是一种新颖的治疗癌症的策略JK-0731是该类酶的抑制剂，目前已 经作为治疗taxanerefractory solid tumors进入了临床一期研究J是高效的血小板衍生 生长因子受体的抑制剂，该类抑制剂可以用于癌症等重大疾病的治疗。而4则作为5-HT1A的 激动剂，具有抗抑郁和镇痛的潜在用途。
[0006]氟代哌啶具有优异的生物活性和潜在的药用价值，氟代哌啶环的合成已经成为有 机合成中的热点之一。根据氟的来源，氟代哌啶的合成主要有以下两种方法（1)利用亲核氟 化试剂DAST，DeoxyFluor，01ah试剂，NEt3.3HF等制备；[(a)Al-Maharik，N. ;0'Hagan， D.Aldrichimica Acta 2011，44，65-75;(b)Dechamps，I·;Gomez Pardo，DCossy， J.Synlett 2007,263-267；(c)Huang,H.T.；Lacy,T.C.；Blachut,B.；Ortiz,G.X.Org Lett 2013,15,1818-1821；(d)Launay,G.G.；Slawin,A.M.Z.iO'Hagan,D.Beilstein J Org Chem 2010,6；(e)Kishi,Y.；Inagi,S.；Fuchigami,T.Eur J Org Chem 2009,103-109；(f)Kishi, Y.；Nagura,H.；Inagi,S.；Fuchigami,T.Chem Commun 2008,3876-3878；(g)Okoromoba, O.E. !Hammond,G.B. ;Xu，B.0rg.Lett.2015,17,3975-3977]· (2)利用亲电氟化试剂，进行分 子内胺氟化反应制备；[(a)Wu，T. ;Yin，G.Y. ;Liu，G.S. J.Am.Chem.Soc.2009，131，16354; (b)Li,Z.D.；Song,L.Y.；Li,C.Z.J Am Chem Soc 2013,135,4640-4643；(c)Kong,ff.Q.； Feige,P.；de Haro,T.；Nevado,C.Angew Chem Int Edit 2013,52,2469-2473.]
[0007] 氟代哌啶在癌症、抑郁症和糖尿病等严重威胁人类身心健康疾病治疗的新药创制 中已经显示了重要的应用前景，缺乏高效合成方法是制约该类化合物新药创制的瓶颈。由 于传统的直接氟化试如:Py · HF、Et2NSF3(DAST)和NEt3.3HF等大都比较活泼，反应较剧烈， 存在反应选择性差、原子经济性一般、产物光学纯度低、官能团的兼容性较差等缺陷，因此 亟需发展一种高效制备方法提供更多含氟哌啶衍生物。
【发明内容】
[0008] 针对现有技术存在的缺陷，本发明的第一个目的在于提供一种具有全新结构的2-芳基氟代哌啶衍生物，构建含新型2-芳基氟代哌啶化合物库，为药物筛选和新药合成提供 原料来源。
[0009] 针对现有的氟代哌啶的合成存在副反应高，氟化试剂昂贵、且稳定性差，氟化效率 低、反应条件苛刻等缺陷，本发明的另一个目的是在于提供一种操作简单、反应条件温和、 成本低、副产物少、收率高制备所述2-芳基氟代哌啶衍生物的方法。
[0010] 为了实现上述技术目的，本发明提供了一种2-芳基氟代哌啶衍生物，其具有式1结 构：
[0012]其中，
[0013]心为氢原子、硝基、氰基、卤素原子、的烷基、Ci~C4的卤代烷基或Ci~C4的烷 氧基；
[0014] R2选自苄氧羰基、乙酰基、叔丁氧羰基或氢原子；
[0015] Xi和X2各自独立选自氢原子或氟原子。
[0016]优选的方案，办为氢原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
[0017] 本发明还提供了一种制备所述的2-芳基氟代哌啶衍生物的方法，该方法是
[0018] 以式2结构2-芳基环氧哌啶化合物为底物，在四烷基氟化铵/氟氢化钾复合氟化剂 作用下，进行SN2开环反应，即得；
[0019] 或者，以式3结构2-芳基哌啶溴醇化合物为底物，在四烷基氟化铵/氟氢化钾复合 氟化剂作用下，进行闭环-SN2开环反应，即得；
[0021] 式3
[0022] 其中，
[0023]心为氢原子、硝基、氰基、卤素原子、&~C4的烷基、&~C4的卤代烷基或Ci~C4的烷 氧基；
[0024] R3选自苄氧羰基、乙酰基、芴甲氧羰酰基、叔丁氧羰基或氢原子；
[0025] R4为芴甲氧羰酰基。
[0026] 本发明采用的式2结构的2-芳基环氧哌啶化合物具有两种顺反异构体:包括式4和 式5两种结构：
[0028]其中，
[0029]心为氢原子、硝基、氰基、卤素原子、&~C4的烷基、&~C4的卤代烷基或Ci~C4的烷 氧基；
[0030] R3选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰酰基、乙酰基或氢原子。
[0031]优选的方案，四烷基氟化铵、氟氢化钾与式2结构的2-芳基环氧哌啶化合物或式3 结构的2-芳基哌啶溴醇化合物的摩尔量比为1~4:1:1;最优选为2:1:1。
[0032]较优选的方案，四烷基氟化铵为四甲基氟化铵、四乙基氟化铵或四丁基氟化铵。 [0033]最优选的方案，四烷基氟化铵为四丁基氟化铵。
[0034] 优选的方案，SN2开环反应或者闭环-开环反应是在80~130°C下反应2~6h;式4结 构2-芳基环氧哌啶化合物最佳反应温度为85~95°C，可以获得较高收率;式5结构2-芳基环 氧哌啶化合物最佳反应温度为115~125°C，可以获得较高收率;式3结构2-芳基哌啶溴醇化 合物最佳反应温度为95~105°C，可获得较高收率。
[0035] 本发明最优选的2-芳基氟代哌啶衍生物包括式1~32化合物中的任意一种：
[0037] 其中，2-芳基氟代哌啶衍生物17~32以盐酸盐形式保存。 1 本发明的2-芳基氟代哌啶衍生物的具体制备方法如下：将式2结构的2-芳基环氧 哌啶化合物或式3结构的2-芳基哌啶溴醇化合物、四烷基氟化铵、氟氢化钾，在隔绝空气条 件下，加入反应釜中；然后将反应釜放入油浴中在80~130°C下反应2~6h;反应结束后，将 反应液冷却至室温，以乙酸乙酯稀释，再用饱和碳酸氢钠和水洗;有机层干燥，过滤，滤液减 压蒸馏后经硅胶柱层析分离，即得。
[0039] 本发明制备2-芳基氟代哌啶化合物合成路线如下：
[0040] (1)、反式2-芳基环氧哌啶化合物，在120°〇左右温度下进行开环反应，得到2,4_ cis产物为主，与2,5-cis产物的摩尔比为3.6~5:1 (Ar为苯基或者取代苯基，R3选至苄氧羰 基、叔丁氧羰基、乙酰基或氢原子时）；
[0041] 当R3选至芴甲氧羰酰基、氢原子任意一种，进行开环反应时，主要为2，5_cis单一 产物，与2，4-cis产物的摩尔比为大于20:1。
[0043] (2)、顺式2-芳基环氧哌啶化合物，在90°C左右温度下进行开环反应，得到2，5_ trans产物和2，4-trans产物的摩尔比为1~1.3:1 (Ar为苯或者取代苯基）；
[0045] (3)、2_芳基哌啶溴醇化合物，在100°C左右进行闭环-开环反应，主要得到2，4_ trans单一产物，与2，5-trans产物的摩尔比为大于20:1 (Ar为苯或者取代苯基）；
[0047]相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：
[0048] 1、本发明的技术方案中采用的复合氟化试剂相对稳定、价格便宜，且氟化效果高、 适应的反应条件温和。
[0049] 2、本发明的2-芳基氟代哌啶衍生物的合成通过一锅法即可实现，方法简单，且副 反应少，具有较高选择性，氟化产物收率高，反应条件温和。
[0050] 3、本发明的2-芳基氟代哌啶衍生物为哌啶类药物提供了新的原料途径，具有广泛 的应用价值。
[0051 ] 说明书附图
[0052] 【图1】为化合物1和化合物3的单晶结构图。
【具体实施方式】
[0053] 下列实施例旨在进一步说明本
【发明内容】
，而不是限制本发明权利要求的保护范 围。
[0054] 下列实施案例中所用原料2-芳基环氧哌啶化合物Uaa-acUba-bcUba-bdMl^/f 示的化合物按照文献Coombs，T.C· ;Lushington，G.H. ;Douglas，J. ;Aub6， J·Angew·Chem· Int .Edit .2011,50,2734.如下合成路线。
[0060] 实施例1
[0061 ]将TBAF · 3H2〇( I · 26g，4mmol，2equiv)，KHF2( 156mg, 2mmol，lequiv)，2-芳基环氧化 合物2ba(618mg，2mmol，lequiv)在密闭环境下加入反应爸中；然后将反应爸放入油浴中在 120°C下反应3h;用乙酸乙酯(60mL)稀释，再用饱和碳酸氢钠（15mL)和水(5mL)洗。有机层用 无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏后经硅胶快速柱层析分离，滤液减压蒸馏后经硅胶快 速柱层析分离，即得目标产物化合物1 (451.4mg，1.37mmol)和化合物5(92.6mg，0.28mmol)。
[0063] 化合物1
[0064] 4匪1?(4001抱，。0(：13):37.3卜7.29(111，2!1，!^)，7.20-7.18(111，2!1，!^)，5.31(^ = 5.2Hz，1H，H2)，4.71(dddd，J = 3.2,3.2,6.8,47.0Hz，lH，H4)，4· ll(bd，J = 14.7Hz，lH， H6)，3.90-3.86(m，lH，H5)，3.31(bs，lH，0H)，3.25(ddd，J=2.0,2.0，14.7Hz，lH，H 6)，2.50-2.43(m，lH，H3e)，2.41(dddd，J = 2.9,6.8，15.3,43.8Hz，lH，H3a)，1.43(s，9H);13C 匪R (100MHz，CDC13):S156.4(C7) ,139. l(CAr)，132.5(CAr)，128.5(CAr)，127.4(CA r)，127.4(CAr)， 98.7(d J=174.3Hz,C4),80.9(C8) ,66.4(d,J = 28. IHz1C5) ,51.4(d,J=1.7Hz,C2) ,41.9 (C6) ,28.6(d, J= 19.9Hz，C3) ,28.2(C9，iq，ii) ; 19F NMR(376MHz, CDCl3) :δ-184·3(πι，IF); 19F (1HlNMR(STeMHz1CDCl3)^-IStS(SjF) ;HRMS(ESI) :calcd.for Ci6H2iClFNNa03+[M+Na] + 352.1086,found 352.1092.
12 化合物5 2 1H NMR(400MHz ,CDCl3) :δ7· 36-7.33(m，2H，HAr) ,7.17(d，J = 8.4Hz，2H，HAr) ,5.49 (bs,IH1H2),4.44-4.25(m,2H,Hsand H6e),3.82-3.73(m,1H,IH1H4),2.71-2.58(m,2H,H 3e and H6a),2.50(bs,lH,0H) ,1.91(ddd,J = 5.7,12.8,12.9Hz,lH,H3a),1.49(s,9H)；13C NMR (100MHz ,CDCl3): δ154 · 8(C7)，137 · O(CAr)，133 · I (CAr)，129 .l(CAr)，127.4(CAr) ,92.3(d, J = 178.0Hz,C5) ,81.4(Cs) ,68.7(d, J=18.8Hz,C4) ,51,9(C2) ,41.2(Ce), 33.3(C3), 28.3 (C9，1Q，11);19F NMR(376MHz，CDCl3):S-192.4(m，lF) !19F(1HlNMRUTeMHz1CDCl3) :S-192.4(S， IF) ；HRMS(ESI): calcd. for CieH2IClFNNaO3+[M+Na]+352.1086,found 352.1095.
[0068] 实施例2
[0069] 将TB