三尖杉宁碱水解制备10-脱乙酰基巴卡丁iii的方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及I ο-脱乙酰基巴卡丁 III的制备，特别涉及一种三尖杉宁碱水解制备?ο-脱乙酰基巴卡丁 III的方法。
【背景技术】
[0002]紫衫醇是一种从红豆杉枝叶中提取的有效的抗癌药物，但其在红豆杉中含量仅有
0.01 %，且红豆杉属于国家一级保护珍稀植物，自然资源有限，通过其他原料来合成紫杉醇成为热门话题。通过半合成得到紫杉醇的原料之一是10-脱乙酰基巴卡丁 III，已有专利证明通过10-脱乙酰基巴卡丁 III半合成方式来得到紫杉醇是可行的。红豆杉中含有一定量的三尖杉宁碱，在常规提取工艺中被当做废料丢弃，既增加了紫杉醇的成本，也不环保。
【发明内容】
[0003]有鉴于此，本发明的目的在于提供一种三尖杉宁碱水解制备10-脱乙酰基巴卡丁III的方法，利用三尖杉宁碱和10-脱乙酰基巴卡丁 III主体结构相同的特点，通过三尖杉宁碱制备10-脱乙酰基巴卡丁 III。
[0004]本发明的三尖杉宁碱水解制备10-脱乙酰基巴卡丁III的方法，包括以下步骤:将三尖杉宁碱原料、碱和溶剂混合后在温度为-10?90°C下搅拌反应0.5?48小时，得到10-脱乙酰基巴卡丁 III溶液；
[0005]进一步，对10-脱乙酰基巴卡丁 III溶液经萃取和中和反应后得到10-脱乙酰基巴卡丁 III粗品；
[0006]进一步，先将三尖杉宁碱溶于溶剂后再加入碱进行中和反应，所述的三尖杉宁碱与碱的摩尔比为1:10?300;
[0007]进一步，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、正丙醇、乙醇、甲醇、水中的一种或两种以上混合物；
[0008]进一步，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、水合肼、甲胺、乙酰胺中的一种或两种以上混合物；
[0009]进一步，所述三尖杉宁碱原料中所含三尖杉宁碱的质量百分数为30?99%;
[0010]进一步，在温度为50°C下搅拌反应30小时；
[0011]进一步，向10-脱乙酰基巴卡丁 III溶液添加萃取剂萃取后加入碱去除剂进行中和反应；
[0012]进一步，所述萃取采用的萃取剂为环己烷、四氯化碳、苯、乙酸乙酯、正丁醇、乙腈中的一种或两种以上混合物；
[0013 ] 进一步，所述碱去除剂为硫酸、盐酸、硫酸铵、氯化铵、乙酸中的一种或两种以上混合物；
[0014]进一步，将10-脱乙酰基巴卡丁III粗品纯化制得质量百分数为99.8%以上的10-脱乙酰基巴卡丁 III产品。
[0015]本发明的有益效果:本发明的三尖杉宁碱水解制备10-脱乙酰基巴卡丁III的方法，充分利用三尖杉宁碱和10-脱乙酰基巴卡丁 III主体结构相同的特性，通过三尖杉宁碱水解制备10-脱乙酰基巴卡丁 III，该工艺简单，操作快捷、且成本较低，节约经济成本，适合工业生产，所得10-脱乙酰基巴卡丁III纯度达99.8%以上，产率达到89.8%以上。该方法可广泛应用于不同纯度的三尖杉宁碱水解制备10-脱乙酰基巴卡丁 III，所生产的10-脱乙酰基巴卡丁 III可用于紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛的合成原料，应用于医药领用中。
【具体实施方式】
[0016]本实施例的三尖杉宁碱水解制备10-脱乙酰基巴卡丁III的方法，包括以下步骤:将三尖杉宁碱原料、碱和溶剂混合后在温度为-10?90°C下搅拌反应0.5?48小时，得到10-脱乙酰基巴卡丁 III溶液;三尖杉宁碱原料可以为红豆杉或者是其他含有三尖杉宁碱的原料。
[0017]本实施例中，对10-脱乙酰基巴卡丁III溶液经萃取和中和反应后得到10-脱乙酰基巴卡丁 III粗品；中和后的萃取液减压回收萃取剂，得到10-脱乙酰基巴卡丁 III粗品和回收的萃取剂，回收的萃取剂可重复利用。
[0018]本实施例中，先将三尖杉宁碱溶于溶剂后再加入碱进行中和反应，所述的三尖杉宁碱与碱的摩尔比为1:10?300;上述参数使中和反应更彻底，提高反应率。
[0019]本实施例中，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、正丙醇、乙醇、甲醇、水中的一种或两种以上混合物，上述溶剂对三尖杉宁碱的溶解能力好，同时利于溶质的析出，本实施例中的溶剂并不是随机选择的，是针对三尖杉宁碱的特性与所需溶剂的适应性，以及达到本发明的目的所需的工艺要求共同决定的，并不是任何溶剂都适应于本发明并达到本发明的目的。
[0020]本实施例中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、水合肼、甲胺、乙酰胺中的一种或两种以上混合物;本实施例中的碱并不是随机选择的，是针对三尖杉宁碱的特性与所需碱的适应性，以及达到本发明的目的所需的工艺要求共同决定的，并不是任何溶剂都适应于本发明并达到本发明的目的。
[0021 ]本实施例中，所述三尖杉宁碱原料中所含三尖杉宁碱的质量百分数为30?99%。
[0022]本实施例中，在温度为50°C下搅拌反应30小时。
[0023]本实施例中，向10-脱乙酰基巴卡丁III溶液添加萃取剂萃取后加入碱去除剂进行中和反应;保证提取的精确度和纯度，有效提高提取率。
[0024]本实施例中，所述萃取采用的萃取剂为环己烷、四氯化碳、苯、乙酸乙酯、正丁醇、乙腈中的一种或两种以上混合物;所述碱去除剂为硫酸、盐酸、硫酸铵、氯化铵、乙酸中的一种或两种以上混合物；上述萃取剂、碱去除剂是在基于提高10-脱乙酰基巴卡丁 III的产率和纯度的目的下做出的最佳选择。
[0025]本实施例中，将10-脱乙酰基巴卡丁III粗品纯化制得质量百分数为99.8%以上的10-脱乙酰基巴卡丁 III产品。上述实施例中，萃取剂的用量可根据溶解度，使混合物出现两相等采用常规技术手段计算获得均，碱去除剂的使用量可根据本领域的常规技术手段获得。
[0026]下面通过具体实施例对本发明做进一步的阐述。
[0027]实施例一
[0028]a.将三尖杉宁碱含量为30%的三尖杉宁碱原料搅拌溶解在溶剂中，然后向其中加入摩尔比为三尖杉宁碱:碱的=I: 10的碱，在-10°c的温度下搅拌反应0.5小时，得到10-脱乙酰基巴卡丁 III溶液；
[0029]b.将10-脱乙酰基巴卡丁 III溶液用萃取剂进行萃取，得到萃取液后用碱去除剂进行中和0.5h，中和后的萃取液减压回收萃取剂，得到10-脱乙酰基巴卡丁III粗品和回收的萃取剂，10-脱乙酰基巴卡丁 III粗品用传统纯化方法纯化即可得到10-脱乙酰基巴卡丁 III
τ?: 口广PR ο
[0030]本实施例中，所述溶剂为二氯甲烷，本实施例中，将所述二氯甲烷替换为四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、正丙醇、乙醇、甲醇、水中的一种，或者替换为二氯甲烷与四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、正丙醇、乙醇、甲醇、水的混合物，均可达到相同的技术效果并实现本发明的目的。
[0031]本实施例中，所述碱为氢氧化钠，本实施例中，将所述氢氧化钠替换为氢氧化钾、水合肼、甲胺、乙酰胺中的一种，或者替换为氢氧化钠与氢氧化钾、水合肼、甲胺、乙酰胺的混合物;均可达到相同的技术效果并实现本发明的目的。
[0032]本实施例中，所述萃取采用的萃取剂为环己烷，本实施例中，将所述环己烷替换为四氯化碳、苯、乙酸乙酯、正丁醇、乙腈中的一种，或者替换为环己烷与四氯化碳、苯、乙酸乙酯、正丁醇、乙腈的混合物;均可达到相同的技术效果并实现本发明的目的。
[0033]本实施例中，所述碱去除剂为硫酸，本实施例中，将所述硫酸替换为盐酸、硫酸铵、氯化铵、乙酸中的一种，或替换为硫酸与盐酸、硫酸铵、氯化铵、乙酸的混合物，均可达到相同的技术效果并实现本发明的目的。
[0034]实施例二
[0035]a.将三尖杉宁碱含量为99%的三尖杉宁碱原料搅拌溶解在溶剂中，然后向其中加入摩尔比为三尖杉宁碱:碱的=I: 300的碱，在90°C的温度下搅拌反应48小时，得到10-脱乙酰基巴卡丁 III溶液；
[0036]b.将10-脱乙酰基巴卡丁 III溶液用萃取剂进行萃取，得到萃取液后用碱去除剂进行中和24h，中和后的萃取液减压回收萃取剂，得到10-脱乙酰基巴卡丁III粗品和回收的萃取剂，10-脱乙酰基巴卡丁 III粗品用传统纯化方法纯化即可得到10-脱乙酰基巴卡丁 III产品O
[0037]本实施例中，所述溶剂为四氢呋喃，本实施例中，将所述四氢呋喃替换为二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、正丙醇、乙醇、甲醇、水中的一种，或者替换为四氢呋喃与二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、正丙醇、乙醇、甲醇、水的混合物，均可达到相同的技术效果并实现本发明的目的。
[0038]本实施例中，所述碱为氢氧化钾，本实施例中，将所述氢氧化钾替换为氢氧化钠、水合肼、甲胺、乙酰胺中的一种，或者替换为氢氧化钾与氢氧化钠、水合肼、甲胺、乙酰胺的混合物;均可达到相同的技术效果并实现本发明的目的。
[0039]本实施例中，所述萃取采用的萃取剂为四氯化碳，本实施例中，将所述四氯化碳替换为环己烷、苯、乙酸乙酯、正丁醇、乙腈中的一种，或者替换为四氯化碳与环己烷、苯、乙酸乙酯、正丁醇、乙腈的混合物;均可达到相同的技术效果并实现本发明的目的。
[0040]本实施例中，所述碱去除剂为盐酸，本实施例中，将所述盐酸替换为硫酸、硫酸铵、氯化铵、乙酸中的一种，或替换为盐酸与硫酸、硫酸铵、氯化铵、乙酸的混合物，均可达到相同的技术效果并实现本发明的目的。
[0041 ] 实施例三
[0042]a.将三尖杉宁碱含量为99%的三尖杉宁碱原料搅拌溶解在溶剂中，然后向其中加入摩尔比为三尖杉宁碱:碱的=1:10的碱，在90°C的温度下搅拌反应0.5小时，得到10-脱乙酰基巴卡丁 III溶液；
[0043]b.将10-脱乙酰基巴卡丁 III溶液用萃取剂进行萃取，得到萃取液后用碱去除剂进行中和0.5h，中和后的萃取液减压回收萃取剂，得到10-脱乙酰基巴卡丁III粗品和回收的萃取剂，10-脱乙酰基巴卡丁 III粗品用传统纯化方法纯化即可得到10-脱乙酰基巴卡丁 III
τ?: 口广PR ο
[0044]本实施例中，所述溶剂为乙醚，本实施例中，将所述乙醚替换为四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丙醇、乙醇、甲醇、水中的一种，或者替换为乙醚与四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丙醇、乙醇、甲醇、水的混合物，均可达到相同的技术效果并实现本发明的目的。
[0045]本实施例中，所述碱为水合肼，本实施例中，将所述水合肼替换为氢氧化钾、氢氧化钠、甲胺、乙酰胺中的一种，或者替换为水合肼与氢氧化钾、氢氧化钠、甲胺、乙酰胺的混合物;均可达到相同的技术效果并实现本发明的目的。
[0046]本实施例中，所述萃取采用的萃取剂为苯，本实施例中，将所述苯替换为四氯化碳、环己烷、乙酸乙酯、正丁醇、乙腈中的一种，或者替换为苯与四氯化碳、环己烷、乙酸乙酯、正丁醇、乙腈的