一类吲哚乙酰基吡唑衍生物的制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，尤其涉及一类吲哚乙酰基吡唑衍生物的制备方法与应 用。
【背景技术】
[0002] 微管蛋白（Tubulin)，是广泛分布的一类球状蛋白质，是细胞内微管的基本结构单 位，在细胞的运动和分裂中都发挥着重要作用。作为亚基可以形成细胞骨架结构元件一一 微管。大多数微观蛋白有α和β两条链，两者可以组成一种稳定的存在形式。此外，还有γ、δ 和￡微管蛋白。癌细胞通过有丝分裂而无限制地增殖.由微管蛋白所形成的微管在有丝分裂 过程中促使姐妹染色单体分离，从而形成两个子细胞并获得质与量都相同的遗传信息。在 抗癌药中，发现有一类药的作用机制是与微管蛋白相结合从而干扰了染色体的分离，导致 癌细胞停滞于有丝分裂的早期或前中期而死亡。微管蛋白为当前研究热点，它的封锁已被 临床验证成为肿瘤治疗的一个有效的方法。
[0003] 吲哚类化合物是一类重要的杂环衍生物生物碱，该类化合物的癌症治疗作用得到 了普遍的关注，比如长春碱、吲哚美辛具有良好的抗肿瘤作用。吡唑环是很多天然化合物和 合成药物中的核心结构单元。作为杂环化合物中的一个重要分支，吡唑类杂环化合物因其 具有广泛的生物活性而倍受关注，研究表明吡唑类化合物具有抗高血糖、消炎、止痛、退热、 抑菌、杀菌、抗癌、抗凝血剂等药理活性。近年来，研究合成一系列不同基团修饰的吡唑衍生 物进而筛选具有高效抗肿瘤生物活性的药物，是广大科研人员热衷的研究热点之一。本发 明的一类吲哚乙酰基吡唑衍生物可能有希望成为开发新的，有效的和安全的导向化合物。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供一类作为微管蛋白抑制剂的吲哚乙酰基吡唑衍生物、其制 备方法及其在抗癌药物中的应用。
[0005] 技术方案:一类吲哚乙酰基吡唑衍生物，其结构如式所示，
[0007] -种制备吲哚乙酰基吡唑衍生物的方法，所述吲哚乙酰基吡唑衍生物的结构如式 所示，
[0009] 制备方法见【具体实施方式】。
[0010] -类吲哚乙酰基吡唑衍生物在制备抗癌药物中的应用，其结构如式所示
[0012] -种抗癌药物，包括结构如式所示的化合物及医学上可接受的载体，
[0014] 本发明对人肝癌细胞(HepG2)，人乳腺癌细胞(MCF-7)以及人肺腺癌细胞(A549)有 明显的抑制作用，因此本发明的一类吲哚乙酰基吡唑衍生物可以应用于制备抗肿瘤药物。
【具体实施方式】
[0015] 在某个具体的实施例中，本发明的制备过程和相关产物的结构式如下所述：
[0017] 实施例一 ：1-(5-(1_甲基-IH-吲哚-3-基)_3_苯基-4，5-二氢-IH-吡唑-卜基）乙酮 (6a)的制备
[0019] 冰浴条件下，向反应容器中依次加入P0Cl3(20mL)与DMF(40mL)，la(35mmol)，反应 2h，倒入冰水中用NaOH调节PH至9.0，用乙酸乙酯萃取干燥得2a。在冰浴下向反应容器中加 入2a(25mmoI)，THF(15mL)，NaH(62 · 5mmo 1)，搅拌15miη，再加入CH31 (33mmo 1)室温反应24h。 TLC跟踪，充分反应后用乙酸乙酯萃取干燥得3a。向反应容器中加入3a(2mmo 1)与乙酰苯 (2mmol)，无水乙醇（20mL)以及K0H(6mmol，336mg)，室温反应24h，过滤后乙醇与二氯甲烧 重结晶得4a。依次向反应容器中加入无水乙醇溶液(5mL)，4a(lmmol)，水合肼(2mmol)，回流 2h，冷却转移至-20°C过夜，固体过滤用石油醚洗净得5a。向反应容器中加入乙酸（2mmo 1)， EDC · HCl(3mmol)，H0Bt(1.2mmol)以及二氯甲烷（5mL)，在氮气保护下加入5a(lmmol)，反应 24h后，过滤并用乙醇与水洗净，粗产物在乙醇与二氯甲烷中重结晶得6a Jield: 30.2%
? m.p. 171 ~HS0C-1H NMR(DMS〇-d6，400ΜΗζ)δ:7·93-7·76(πι，2H)，7.57-7.43(m，3H)，7.40 (d，J = 8.2Hz，lH)，7.33(d，J = 7.9Hz，lH)，7.25(s，lH)，7.13(t，J = 7.4Hz，lH)，6.97(t，J = 7·3Ηζ，1Η)，5.81 (dd，J=Il ·8,4·4Ηζ，1Η)，3.84(dd，J= 18.0,11.9Hz，lH)，3.72(s，3H)， 3.25(dd，J=18.0,4.4Hz，lH)，2.26(s，3H) .MS(ESI)m/z:318.15(C2〇Hi9N30, [M+H] + ) .Anal.Calcd for C2〇Hi9N30：C,75.69；H,6.03；N,13.24.Found：C,75.81；H,6.04；N,13.22.
[0020] 实施例二：甲氧基苯基P5-U-甲基-1H-吲哚-3-基）-4, 5-二氢-1H-吡 唑-1-基）乙酮(6b)的制备
[0022] 制备方法参考实施例一。Yield:34.5% .m.p. 156~ISSqC^1H NMR(DMS〇-d6， 400MHz)S:7.77(d，J = 8.8Hz，2H)，7.39(d，J = 8.2Hz，lH)，7.33(d，J = 7.9Hz，lH)，7.23(s， lH)，7.13(t，J = 7.4Hz，lH)，7.03(d，J = 8.8Hz，2H)，6.96(t，J = 7.4Hz，lH)，5.77(dd，J = 11·8,4·2Ηζ，1Η)，3.87-3.75(m，4H)，3.72(s，3H)，3.22(dd，J=17.9,4.3Hz，lH)，2.23(s， 3H). MS(ESI)m/z： 348.16(C2iH2iN3〇2, [M+H] + ) .Anal. Calcd for C21H21N3O2 ： C, 72.60 ；H, 6.09;N，12.10.Found:C，72.54;H，6.09 ;N，12.11.
[0023] 实施例三：4-二甲氧基苯基^5-Q-甲基-1H-吲哚-3-基)- 4,5-二氢-1H-吡唑-1-基）乙酮(6c)的制备
[0025]制备方法参考实施例一。Yield: 14.3% .m.p. 169~HIqC^1H NMR(DMS〇-d6， 400MHz)S:7.39(d，J = 8.4Hz，2H)，7.36-7.29(m，2H)，7.23(s，lH)，7.13(t，J = 7.6Hz，lH)， 7.02(d，J = 8.4Hz，lH)，6.97(t，J = 7.5Hz，lH)，5.78(dd，J=11.7,4.2Hz，lH)，3.88-3.75 (m，7H)，3.72(s，3H)，3.25(dd，J=17.8,4.3Hz，lH)，2.25(s，3H).MS(ESI)m/z :378.17 (C22H23N3O3，[M+H] + )· Anal · Cal cd for C22H23N3O3 :C，70.01;H，6.14;N，11.13. Found: C， 69·90;Η，6·15;Ν，11·15·
[0026] 实施例四：l-(5-(l-甲基-IH-吲哚-3-基)-3_(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,5_二氢-IH-吡唑-1-基）乙酮(6d)的制备
[0028] 制备方法参考实施例一。Yield:43.1% .m.p.224~NMR(DMS〇-d6， 400MHz)S:7.38(t，J = 8.7Hz，2H)，7.22(s，lH)，7.14(t，J = 7.6Hz，lH)，7.09(s，2H)，6.99 (t，J = 7.4Hz，lH)，5.81(dd，J=11.7,4.2Hz，lH)，3.87-3.76(m，7H)，3.72(d，J = 5.5Hz， 6H)，3.32(dd，J=17.9,4.4Hz，lH)，2.27(s，3H) .MS(ESI)m/z:408.18(C23H25N3〇4，[M+H] + ) ?Anal.Calcd for C23H25N3〇4:C，67.80;H，6.18;N，10.31.Found :C，67.95;H，6.17;N，10.33·
[0029] 实施例五：l-(3_(4-氯苯基)-5_(l-甲基-IH-吲哚-3-基)-4,5_二氢-IH-吡唑-1-基）乙酮(6e)的制备
[0031]制备方法参考实施例一。Yield: 11 · 1% .m.p. 182~ISSqC^1H NMR(DMS〇-d6， 400MHz)S:7.84(d，J = 8.6Hz，2H)，7.55(d，J = 8.6Hz，2H)，7.40(d，J = 8.2Hz，lH)，7.32(d，J = 7.9Hz，lH)，7.25(s，lH)，7.13(t，J = 7.6Hz，lH)，6.97(t，J = 7.5Hz，lH)，5.81(dd，J = 11·8,4·4Ηζ，1H)，3.83(dd，J=18.0,11.9Hz，lH)，3.72(s，3H)，3.25(dd，J=18·0,4·5Ηζ， 1H)，2 · 25( s，3H) .MS(ESI )m/z : 352 · 11 (C2t)Hi8ClN3O，[M+H] + ) .Anal · Calcd for C2QHi8ClN3O: C，68.28;H，5.16;N，11.94.Found:C，68.21 ;H，5.15;N，11.96.
[0032] 实施例六：l-(3_(4-溴苯基)-5_(l-甲基-IH-吲哚-3-基)-4,5_二氢-IH-吡唑-1-基）乙酮(6f)的制备
[0034]制备方法参考实施例一。Yield: 17.7% .m.p. 183~ISSqC^1H NMR(DMS〇-d6， 400MHz)S:7.77(d，J = 8.6Hz，2H)，7.68(d，J = 8.6Hz，2H)，7.39(d，J = 8.2Hz，lH)，7.32(d，J = 7.9Hz，lH)，7.25(s，lH)，7.13(t，J = 7.4Hz，lH)，6.97(t，J = 7.4Hz，lH)，5.81(dd，J = 11·9,4·4Ηζ，1H)，3.83(dd，J=18.0,11.9Hz，lH)，3.72(s，3H)，3.25(dd，J=18·0,4·5Ηζ， 1H),2.25(s, 3H) ,MS(ESI )m/z ： 396.06(C20HisBrN3O, [M+H] + ) .Anal. Calcd for C20HisBrN3O： C,60.62；H,4.58；Na0.60.Found：C,60.67；H,4.59；Na0.58.
[0035] 实施例七：l-(5-(l-甲基-IH-吲哚-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-IH-吡唑-1-基）乙酮(6g)的制备
[0037] 制备方法参考实施例一。Yield:61.6% .m.p.218~SSOqC^1H NMR(DMS〇-d6， 400MHz)S:8.04(d，J = 8.1Hz，2H)，7.84(d，J = 8.3Hz，2H)，7.40(d，J = 8.2Hz，lH)，7.33(d，J = 7.9Hz，lH)，7.28(s，lH)，7.14(t，J = 7.5Hz，lH)，6.98(t，J = 7.4Hz，lH)，5.85(dd，J = 11.9,4.5Hz，lH)，3.89(dd，J=18.1，12.0Hz，lH)，3.73(s，3H)，3.33-3.22(m，lH)，2.28(s， 3H)