一种卡格列净的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药学领域，涉及一种药物的合成方法，更具体地为I-W-D-吡喃葡糖 基)-4_甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2_噻吩基甲基]苯(卡格列净)的合成新方法。
【背景技术】
[0002] 卡格列净(canagliflozin)，商品名为Invokana，由强生旗下杨森制药公司研发的 新型SGLT2抑制剂，也是在美国获批的首个SGLT2类型糖尿病药物。用于治疗Π 型糖尿病成 人患者的治疗，以改善血糖控制。该药于2013年11月15日获得了欧盟委员会的批准。FDA于 2014年8月8日批准强生旗下糖尿病复方药物Invokamet(卡格列净/二甲双胍， canaglif lozin/metformin)，用于2型糖尿病成人患者的治疗。
[0003] 卡格列净的化学名称为Ι-(?Η)-吡喃葡糖基)_4_甲基-3-[5-(4_氟苯基)_2_噻吩 基甲基]苯，CAS号为842133-18-0,结构式如I所示。
[0005] 卡格列净为FDA批准的第一个SGLT2抑制剂，属于选择性钠-葡萄糖共转运体2 (SGLT2)抑制剂的一类新药，钠-葡萄糖共转运体是一种葡萄糖转运蛋白有两种亚型，SGLT2 为其中一个亚型，在近肾小管表达，参与大部分的管腔中滤过的葡萄糖的重吸收，卡格列净 能抑制SGLT2,使肾小管中的葡萄糖不能顺利冲吸收，降低肾葡萄糖阈(RTG)，从而降低血糖 浓度。临床用于Π 型糖尿病。卡格列净是上市的第一个SGLT2抑制剂，日服一次，即可达到降 血糖效果。具有良好的耐受性，药物相互作用低，具有广阔的临床应用前景。目前已在多个 国家上市。
[0006] 目前，对卡格列净的制备方法国内外已有报道，W02005/012326公开了，以5-溴-2-甲基苯甲醛为起始原料，经与2-氯噻吩反应，与2,3,4,6-四-0-三甲基硅烷基-0-葡萄糖酸_ 1，5_内酯缩合，再与甲磺酸的甲醇溶液发生反应得到卡格列净甲氧物，再与三甲基硅烷及 三氟化硼乙醚溶液还原得到目标产物I。
[0007] 具体合成路线如下：
[0009] W02009/035969及W02012/140120公开了，以对氟溴苯为起始原料，与镁粉发生格 式反应，再与2-溴噻吩反应得到2-(4_氟苯基)-噻吩，后者与5-碘-2-甲基苯甲酰氯反应，再 经还原去羰基，与2，3，4，6-0-四特戊酰基-alpha-D-P比喃葡萄糖溴化物反应，水解脱保护基 得到目标产物I，具体合成路线如下：
[0011] 以上现有技术公开的制备卡格列净的合成方法均比较复杂，合成难度大，步骤长， 反应条件苛刻，后处理较为繁琐，路线总收率都不高，不适合工业化的生产。
【发明内容】
[0012] 为了解决卡格列净合成中所遇到的问题，改变其合成方法复杂，合成难度大，步骤 长，反应条件苛刻，后处理较为繁琐，路线总收率都不高，不适合工业化的生产的现状，本发 明提供了一种反应条件温和，绿色环保，总收率高的制备卡格列净的新方法。
[0013] -种卡格列净的制备方法，其特征是：
[0014] 将式IV化合物2-(4_氟苯基)-5-[ (5-卤代-2-甲基苯基）甲基]噻吩与式V化合物 2,3,4,6_四-0-(三甲基甲硅烷基)-D-葡萄糖酸-1，5-内酯溶于有机溶剂中。
[0015] 将反应体系降温至-30~0°C，再加入金属锂衍生物，形成反应液。
[0016] 用饱和食盐水淬灭反应，经萃取浓缩，得中间体Π 油状物。
[0017] 中间体π溶于有机溶剂中，经Pd/c催化加氢还原，过滤浓缩，得中间体m油状物； 经有机溶剂溶解后，稀酸洗，浓缩有机相得化合物I，即为卡格列净。
[0018] 合成路线如下所示：
[0020]注:化合物I:卡格列净
[0021] 中间体Π :1-[1_羟基_2,3,4,6_四-0-(三甲基硅烷基)-f3-D-吡喃葡萄糖-1-基]_ 4-甲基-3-[[5-(4-氟苯基)-2_噻吩基]甲基]苯
[0022] 中间体ΙΠ :1-[2,3,4,6-四-0_(三甲基硅烷基)-f3_D-吡喃葡萄糖-1-基]-4-甲基- 3-[[5-(4_氟苯基)-2_噻吩基]甲基]苯
[0023] 化合物IV:2-(4-氟苯基)-5-[(5_卤代-2-甲基苯基）甲基]噻吩
[0024] 化合物V:2,3,4,6-四-0-(三甲基甲硅烷基)-D-葡萄糖酸-1，5-内酯
[0025] 具体步骤如下：
[0026] (1)反应容器中加入THF，后加入化合物IV和V，搅拌溶解至料液澄清，降温条件下 缓慢滴加三甲基硅烷甲基锂，低温反应1~3h;反应完毕后加入饱和食盐水淬灭反应，搅拌 萃取，有机相经盐洗、干燥及减蒸至干后得到中间体Π ;
[0027] 所述步骤(1)中化合物IV与化合物V的摩尔比为1:1.0~2.0,优选为1:1.0~1.2; 化合物IV与三甲基硅烷甲基锂的摩尔比为1:0.5~3.0，优选为1:1.0~2.0;所述THF的使用 量为6.0~10.0ml/g化合物IV，优选为7.0~8.0ml/g化合物IV;
[0028] (2)将中间体Π 由甲醇溶解后，加入还原催化剂Pd/C，室温通H2，反应1~5h;反应 完毕后抽滤回收催化剂。滤液减压蒸干得中间体m;
[0029] 所述步骤(2)中所述的还原催化剂Pd/C的用量为中间体Π 的2-10%质量比，优选 5 %-8 %质量比；反应时间1~5h，优选2~3h。
[0030] (3)将步骤(2)所得中间体II以四氢呋喃和乙醇或甲醇溶解后，加入酸，10~40°C 搅拌反应2~4h;反应完毕后加入萃取溶剂和水搅拌萃取，有机相经盐洗、干燥及减蒸至干 后得到粗品卡格列净。
[0031] 所述步骤(3)中所述的酸的用量为中间体m的0.5~2.0摩尔当量，优选0.5~1.0 摩尔当量;反应温度10~40°c，优选20~30°C。
[0032]上述各步骤中的萃取溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙腈、四氢呋喃、三氯 甲烷、二氯甲烷、甲苯、乙醚、二乙醚、甲乙醚、甲基乙基酮中的一种、两种或多种的混合溶 剂，步骤(1)和(3)中的萃取溶剂优选为乙酸乙酯。
[0033]该发明的有益效果是：
[0034] 本发明采用活泼性更高的三甲基硅烷甲基锂代替正丁基锂，反应迅速且易于操 作，后处理简单，易于工业化生产。
[0035]本发明还采用绿色环保的Pd/C催化加氢还原技术代替三氟化硼乙醚还原体系，不 仅降低了生产过程中因使用三氟化硼乙醚带来的安全风险，同时生产过程更加安全环保。
[0036]相比现有技术，所使用的原料简单易得，操作方便，更有利于工业化反应的进行。 [0037]质量和收率均高于其他专利。产品的纯度2 99.9%，收率2 75%。
[0038]由于本专利采用Pd/C还原技术，还原条件温和，不易生成卡格列净a-构型杂质，粗 品纯度大大提高，进一步降低了精制工艺操作的复杂性。
【具体实施方式】 [0039] 实施例1
[0040]向 IL 三口 瓶中加入化合物 1￥(47.58，116.34111111〇1)、化合物\^(59.64区， 127.97mmol)和四氢呋喃(400ml)。将所得混合物冷却至-20°C后，用滴液漏斗向混合物中缓 慢滴加己烷(268ml)中的0.65M三甲基硅烷甲基锂，使内部温度保持在低于或等于-20°C.加 完后，用饱和食盐水淬灭反应并使之升温至室温。乙酸乙酯萃取，分离各相、干燥(无水硫酸 钠）。过滤并浓缩以得到粘稠状中间体n(82g，分子量748)。
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