一种依匹唑派的制备方法及其中间体和中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物化学合成领域，具体涉及一种依匹唑派的制备方法及其中间 体和中间体的制备方法
【背景技术】
[0002] 依匹唑派作为成人严重抑郁症(MDD)治疗辅助用药以及成人精神分裂症治疗药， 由大冢制药株式会社发现，并与灵北制药共同开发。产品于2015年7月11日获美国Π )Α批准 上市，商品名为Rexulti。
[0003] 专利CN200680011923.0中具体公开了一种依匹唑派的合成方法，先用7-羟基-IH-喹啉-2-酮(a)与1-溴-4-氯丁烷(b)合成7-(4_氯丁氧基)-1Η-喹啉-2-酮(c)，然后将化合物 c与苯并噻吩(d)对接合成依匹唑派(e)。具体流程如下：
[0005] 该反应在合成化合物c的过程中，生成大量不易分离的副产物，即使通过柱层析分 离也不能将副产物完全除去，这不仅对产品纯度有很大影响，同时也导致反应收率的大幅 降低。此外，化合物c纯度的降低，不可避免的降低终产物化合物e的纯度，专利中公开，最后 必须经过柱色谱纯化以提高终产物的纯度。该方法多次使用柱色谱纯化法，不适合大量生 产的工业过程。
【发明内容】
[0006] 为了解决现有技术中存在的缺陷，本发明提供一种收率高、操作方便、适合工业化 生产的依匹唑派的制备方法及其中间体和中间体的制备方法。
[0007] 本发明的一个目的是提供一种依匹唑派的制备方法，该方法包括:将式4所示的卤 代烷基胺或其盐与式5所示的喹啉酮通过取代反应和关环反应两步制备式1所示的依匹唑 派，其中所述取代反应和关环反应均在碱的参与下进行，
[0009] 其中，X1、X2是卤素，心优选溴，X2优选氯。
[0010] 所述碱是弱碱，所述弱碱包括碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或者有机弱碱等;所 述弱碱优选碱金属碳酸盐或者碱金属碳酸氢盐;所述弱碱更优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠 或者碳酸氢钾。
[0011] 所述取代反应温度是60-100°C，优选80-100°C，更优选80°C。
[0012] 所述关环反应的温度是60-80°C，优选60°C。
[0013] 所述取代反应和关环反应在沸点高于60°C的极性非质子溶剂中进行，例如可以选 自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、乙腈等有 机溶剂中的一种，优选在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或者N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)中进行。
[0014] 其中，化合物3的制备方法包括：
[0015] a.化合物9与化合物10反应制得化合物8:
[0021 ] d.化合物6进行脱羧反应制得化合物3:
[0023] 其中，R是烷基，乂2、乂3、乂4、乂均为卤素，乂是乂3或者乂4，且乂3、乂4互不相同。
[0024] 所述烷基优选Q-C4烷基，更优选甲基或者乙基;X2优选氯，X3和X 4优选是当X3为氟 时X4为溴。
[0025] 所述步骤a在碱性条件下进行，所述碱包括碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、胺类 化合物等常用弱碱，优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺或者二异丙基乙胺中 的一种，更优选碳酸钾或者碳酸钠。
[0026]所述步骤a在醇类溶剂、烷烃类溶剂、卤代烃类溶剂、甲苯、N，N_二甲基甲酰胺 (DMF)、四氢呋喃等常用有机溶剂中进行，优选在甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷 中进行;更优选在甲苯或者N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中进行。
[0027] 所述步骤a的反应温度是60°C~溶剂回流温度，所述的溶剂回流温度根据所选溶 剂的不同而不同，优选反应温度是80°C~溶剂回流温度。
[0028] 步骤b中，所述关环反应是在弱碱的参与下反应;所述弱碱是碱金属碳酸盐、碱金 属氢氧化物或有机碱，优选碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠，更优选碳酸钾。
[0029]步骤b中，所述关环反应在卤代烃类溶剂、醇类溶剂、甲苯、N，N_二甲基甲酰胺 (DMF)、四氢呋喃、乙腈等常用有机溶剂中进行，优选在甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢 呋喃、二氯甲烷中进行;更优选在甲苯或者DMF中进行。
[0030] 步骤b中，所述的反应温度是80°C~110°C，优选反应温度是100°C。
[0031] 步骤c中，所述的水解反应是在强碱条件下进行，所述强碱优选碱金属氢氧化物， 更优选氢氧化锂或者氢氧化钠。
[0032] 步骤c中，所述的水解反应在醇类溶剂中进行，优选在甲醇或者乙醇中进行。
[0033] 步骤d中，所述的脱羧反应在氧化亚铜和喹啉或者铜和喹啉的参与下进行，优选在 氧化亚铜和喹啉参与下进行；当脱羧反应在氧化亚铜和喹啉参与下进行时，反应温度是100 °C_130°C，优选120°C_130°C;当脱羧反应在铜和喹啉参与下反应时，反应温度是140°C_180 °C，优选 140°C_160°C。
[0034]本发明的另一目的是提供一种式2所示的化合物，其结构式如下所示：
[0036]本发明的另一目的是提供一种式2所示化合物的制备方法，该方法包括化合物4或 其盐与化合物5在碱的参与下进行取代反应制备化合物2:
[0038] 其中，心是卤素，心优选溴。
[0039] 所述碱是弱碱，所述弱碱包括碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或者有机弱碱等;所 述弱碱优选碱金属碳酸盐或者碱金属碳酸氢盐;所述弱碱更优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠 或者碳酸氢钾。
[0040] 所述取代反应的温度是60-100°C，优选80-100°C，更优选80°C。
[0041]所述取代反应在沸点高于60°C的极性非质子溶剂中进行，例如可以选自N，N-二甲 基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、乙腈等有机溶剂中的 一种，优选在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或者N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)中进行。
[0042]本发明的另一目的是提供一种式3所示的化合物，其结构式如下所示：
[0044]其中，X2是卤素，X2优选氯。
[0045] 本发明的另一目的是提供一种式3所示化合物的制备方法，该方法包括：
[0046] a.化合物9与化合物10反应制得化合物8:
[0052] d.化合物6进行脱羧反应制得化合物3:
[0054] 其中，R是烷基，乂2、乂3、乂4、乂均为卤素，乂与乂3或者乂4相同，且乂3、乂4互不相同。
[0055] 所述烷基优选C1-C4烷基，更优选甲基或者乙基;X2优选氯，X3和X 4优选是当X3为氟 时X4为溴。
[0056] 所述步骤a在碱性条件下进行，所述碱包括碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、胺类 化合物等常用弱碱，优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺或者二异丙基乙胺中 的一种，更优选碳酸钾或者碳酸钠。
[0057]所述步骤a在醇类溶剂、烷烃类溶剂、卤代烃类溶剂、甲苯、N，N_二甲基甲酰胺 (DMF)、四氢呋喃等常用有机溶剂中进行，优选在甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷 中进行;更优选在甲苯或者N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中进行。
[0058]所述步骤a的反应温度是60°C~溶剂回流温度，所述的溶剂回流温度根据所选溶 剂的不同而不同，优选80°C~溶剂回流温度，更优选溶剂回流温度。
[0059] 步骤b中，所述关环反应是在弱碱的参与下反应;所述弱碱是碱金属碳酸盐、碱金 属氢氧化物或有机碱，优选碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠，更优选碳酸钾。
[0060] 步骤b中，所述关环反应在卤代烃类溶剂、醇类溶剂、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺 (DMF)、四氢呋喃、乙腈等常用有机溶剂中进行，优选在甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢 呋喃、二氯甲烷中进行;更优选在甲苯或者DMF中进行。
[0061] 步骤b中，所述的反应温度是80°C~110°C，优选反应温度是100°C。
[0062] 步骤c中，所述的水解反应是在强碱条件下进行，所述强碱优选碱金属氢氧化物， 更优选氢氧化锂或者氢氧化钠。
[0063] 步骤c中，所述的水解反应在醇类溶剂中进行，优选在甲醇或乙醇中进行。
[0064] 步骤d中，所述的脱羧反应在氧化亚铜和喹啉或者铜和喹啉的参与下进行，优选在 氧化亚铜和喹啉参与下进行；当脱羧反应在氧化亚铜和喹啉参与下进行时，反应温度是100 °C_130°C，优选120°C_130°C;当脱羧反应在铜和喹啉参与下反应时，反应温度是140°C_180 °C，优选 140°C_160°C。
[0065] 本发明的另一目的是提供一种式7-1所示的化合物，其结构式如下所示：
[0067]其中，R是烷基或者氢，X2是卤素。
[0068]所述烷基优选C1-C4烷基，更优选甲基或者乙基;X2优选氯。
[0069] 式7-1所示的化合物的制备方法为：
[0070] a.化合物9与化合物10反应制得化合物8:
[0072] b.化合物8与巯基乙酸酯进行关环反应制得化合物7-1:
[0074]本发明的另一目的是提供一种式8所示的化合物，其结构式如下所示：
[0076] 其中，X和X2均为卤素，X2优选氯。
[0077]式8所示的化合物的制备方法为:化合物9与化合物10反应制得化合物8
[0079 ]本发明通过提供新的化合物2和化合物3，从而提供一种新的化合物1的制备方法， 主要包括取代和关环两步反应。该方法产生的副产物较少且容易分离，无需经过柱色谱处 理；同时本发明中提供的一种化合物2的制备方法，该方法很大程度上减少了副产物的生 成，提高反应的整体收率，也无需经过柱色谱处理，减少了生产时间并降低了生产成本，适 合工业化生产。
【具体实施方式】
[0080] 下面结合实施例对本发