一种头孢美唑晶型化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及一种头孢美唑的晶型化合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 头孢美唑，又名氰甲硫甲氧头孢菌素，先锋美他醇、头孢美他唑等，英文名： Cefmetazole acid，其化学名称为：（6R，7R)7-甲氧基-7-氰甲基-硫乙酰胺-3-甲基-四挫-硫甲基头抱酸，分子式为:C15H17N7O5S3，分子量:471.53，化学结构式为下式（I):
[0004] 头孢美唑最早由日本三共株式会社研发，属于第二代头孢菌素。1980年2月其注射 剂在日本上市，临床实验表明，其对常见的革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌，如葡萄 球菌、A组溶血性链球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、变形杆菌、月形单胞菌、脆弱拟杆 菌等，均具有很好的抗菌活性;头孢美唑对各种β-内酰胺酶有很强耐受性，稳定性好，毒副 作用小，不良反应少;对产酶不产酶的流感杆菌、淋球菌、卡他摩拉菌等的抗菌性能较第一 代头孢菌素强;临床主要用于治疗敏感菌引起的呼吸道感染、泌尿系统感染、败血症、胆道、 腹腔感染、妇产科细菌感染及手术后预防感染等。
[0005] 头孢美唑的具有良好的抗菌活性，对β-内酰胺酶稳定，使得其临床应用十分广泛， 但其原料的稳定性以及与其它药物的配伍稳定性是临床中最需要注意的因素。张春然等在 《头孢美唑钠的质量与稳定性研究》一文中指出国内生产厂家生产的以及国外进口的头孢 美唑聚合物含量相当，约0.01 %左右，但这些聚合物可能会在临床应用导致较为严重的过 敏反应。而稳定性研究表明，头孢美唑钠对光、热、湿均不稳定，长期试验2年内稳定;与维生 素 C、氨苯甲酸等溶液配伍使用时，在低于37°C时4h内稳定。可见，头孢美唑钠的上述稳定性 和过敏性问题表明目前所使用的原料药并不是绝对安全的，仍须对其原料药的改进付出努 力。
[0006] CN101695493A公开了头孢美唑和柠檬酸钠的组合物，用头孢美唑和柠檬酸钠的无 菌粉制成药物组合物，该专利申请以柠檬酸钠作为助溶剂，一定程度上增加头孢美唑的水 溶性和稳定性，但其并没有从根本上解决头孢美唑的原料药物化性质，长期储存的稳定性 差，且头孢美唑在高施环境中杂质头孢美唑内酯迅速上升，严重影响着临床用药的安全性。
[0007] CN101548977A公开了一种头孢美唑的组合物，所述的组合物为头孢美唑与精氨酸 无菌粉，二者以1:0.35~1:0.70投料比例倒入高效三维混合机内混合均匀后出料，包装。与 头孢美唑钠的冻干工艺相比，其一定程度上降低了能耗和生产成本，并改善了其水溶性差 的缺陷，但其长期稳定性并没有得到显著改善，杂质含量显著上升。
[0008] CN104370942A公开了一种头孢美唑晶型及其制备方法及一种含有头孢美唑的药 物组合物，其通过溶剂比例、升降温度和搅拌速度的控制，所得到的头孢美唑的颗粒均匀且 流动性好，一定程度上提升了头孢美唑的稳定性。但由于升温溶解，并短时间骤冷析晶，往 往造成暴析，导致晶格排列不规则，影响到药物的长期稳定性。
【发明内容】
[0009] 我们在对头孢美唑的结晶体系进行系统性分析和研究中，通过结晶工艺的优化以 及结晶参数的反复修正，获得了一种头孢美唑的晶体。值得惊喜的是:通过对其熔点、IR、 PXRD等数据综合分析与鉴定其晶体结构和参数，发现其不同于现有技术的一种新晶型，其 与市售的头孢美唑相比，纯度非常高且稳定性好，3个月加速试验后杂质无明显变化，溶出 度也无明显差异，引起过敏反应的降解物质大大减少，提升了头孢美唑在临床应用中的安 全性。
[0010] 基于此，本发明提供一种头孢美唑的晶型化合物及其制备方法，该晶型化合物较 现有市场销售的头孢美唑相比，有关物质含量极低，较优良的稳定性，相关杂质的含量随着 储存时间的延长无明显增加，适宜作为检测分析或质量控制中的标准品；所述头孢美唑晶 型化合物的制备方法制备工艺简单，常温下即可实现，易于工业化生产。
[0011] 本发明上述目的通过以下技术方案实现：
[0012] -种头孢美唑晶型化合物，是下式（I)所示的化合物
[0014]上述头孢美唑晶型化合物在X射线粉末衍射图中以2Θ角表示在4.35°、7.69°、 10.77°、12.52°、12.70°、13.15°、14.05°、14.61°、18.26°、18.56°、19.59°、21·02°、25·36°、 25.94°、27.05°、28.56° 处有特征峰，误差为 ± 0.2°。
[0015]本发明头孢美唑晶型化合物的X射线粉末衍射条件为:采用D/max-3A型X射线衍射 仪，在Cu靶Kal射线，管流电压;40kv，电流:40mA，25°C/min条件下测定2Θ，范围：3° -45°。所 述的头孢美唑晶型化合物的熔点在149.8-152.8之间。
[0016] 图1为本发明头孢美唑晶型化合物的粉末衍射(PXRD)图谱。其中的数字I -16为衍 射峰。图2为本发明头孢美唑晶型化合物的IR图谱，图3为本发明头孢美唑晶型化合物的 HPLC图谱。
[0017] 本发明还提供一种上述头孢美唑晶型化合物的制备方法，该晶型化合物的制备方 法中以丙酮-水溶液作为溶剂体系溶解头孢美唑，调节体系温度以及PH值，搅拌条件下向体 系中缓慢滴加2-丁酮至少量晶体析出，向体系内加入纯化水并控制体系温度和搅拌速度进 行结晶，结晶液过滤滤饼经洗涤干燥后即可得到头孢美唑晶型化合物。
[0018] 晶型药物制备中经常使用单一或混合溶剂作为溶剂体系，溶剂体系对于晶型的结 构和制备相当重要。溶剂体系的挥发性较强，会使得结晶体系内分子排列时间不够充分，易 导致药物分子晶型呈现不完全，甚至是无定型粉末，因此选择合适的结晶体系十分关键。申 请人通过大量实验探索结晶体系的溶剂体系，并确定体系内的各溶剂体系的用量。优选地， 步骤1)所述头孢美唑与丙酮的投料比(W/V)为1:3~8;步骤1)所述头孢美唑与纯化水的用 量(W/W)为1:0.1~0.5;步骤2)所述头孢美唑和2-丁酮的用量(W/V)为1:2.5~6;步骤3)所 述头孢美唑和纯化水的用量(W/V)为1:2~4;
[0019] 药物的化学纯度也直接影响晶型的成长，当化合物的化学纯度越高，则越容易长 成单一晶型药物;反之，因相对较多的杂质成分的干扰，不容易长成纯晶型的药物。优选地， 所述头孢美唑的纯度不低于95%;此外结晶体系pH值的变化，也直接导致药物分子产生多 晶型。优选地，步骤1)所述的结晶体系PH值在1.6~2.5之间；
[0020] 在特定的结晶体系中，温度是影响药物分子溶解度和晶体生长的关键参数，温度 变化直接关系药物分子的晶型分子的成长速度和颗粒大小。对于特定的过饱和结晶体系， 在已经有晶核长成的情况下，升高温度，加快溶剂分子对药物分子的相互作用，促进分子间 的移动和重排，实现药物在生长过程中的重新排列和堆积。优选地，步骤1)所述的头孢美唑 的溶解温度控制在4_10°C;步骤3)所述结晶体系温度控制在20-25°C;
[0021] 结晶时间的改变，亦可造成药物的多晶型现象，在一定的温度条件下，某些药物分 子会自动的向其他更稳定的晶型转化，最终实现部分或者完全转化为新的更稳定晶型。优 选地，步骤3)所述的搅拌时间为40-60min;步骤3)所述滴加纯化水后的结晶时间为2h;
[0022] 在重结晶过程中，机械搅拌的速度和搅拌方式为药物分子提供足够的能量，以确 保某一或多个晶型转化所必须跨越的能量壁皇。搅拌的速度关系到结晶过程中的传质和传 热速度，从而导致晶型和结晶速度的变化，如:过饱和体系中，降温析晶，同时伴随着剧烈的 搅拌，易获得颗粒细小的固体;而降温后，让溶液静置结晶，往往得到颗