氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医药功能材料技术领域，具体涉及到一种在水溶液中粒径小、临 界胶束浓度低、稳定性好的氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料及其制备方 法和药物释放应用。
【背景技术】
[0002] 双亲嵌段共聚物胶束已在过去十年以其良好的物理化学性能深深吸引了研究人 员的广泛关注。共聚物胶束因其具有核壳结构，在内核包覆疏水性药物能提高药物的稳定 性。在很长一段时间的研究里，人们认为不断优化提高使其具有高的药物载药量(LC)和包 覆率(EE)且最终获得合理的药物释放曲线对于共聚物胶束而言极为重要。为了提高药物的 生物可利用性、减少副作用并改善药物输送性能，嵌段共聚物须具有良好的物理化学性能。 根据之前的研究，嵌段共聚物的分子结构和性能，各链段比例和疏水性内核的性质、结晶行 为及玻璃态转变温度(Tg)等均会对共聚物胶束的物理化学性能产生影响。
[0003] 发明人所在的研究小组报道了一种pH敏感的（PMAA)-b-HITB-b-(PMAA)双亲三嵌 段共聚物，由于三嵌段共聚物中所含聚丁二烯的不饱和链结构特征，柔性及疏水作用不足、 胶束团聚数少，使得该双亲三嵌段共聚物胶束的临界胶束浓度较高，且用于疏水性抗癌药 物载体时的载药量和包覆率也不太令人满意，对抗癌药物所存在的水溶性差、稳定性差、生 物异质性分散、毒性强、副作用多等问题的改善十分有限。在模拟的人体生理微环境下的药 物释放也较难满足需要。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题在于克服上述现有聚合物胶束临界胶束浓度值较高、 稳定性差、载药量和包覆率低的缺点，提供一种临界胶束浓度值低、稳定性高并有着良好载 药量和包覆率及释放行为的氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料，以及该材 料的制备方法和应用。
[0005] 解决上述技术问题所采用的技术方案是该药物载体材料的结构式如下所示：
[0007] 式中m的取值为26~150,优选m的取值为90~110。
[0008] 上述氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料的制备方法由下述步骤 组成：
[0009] 1、制备氢化聚（甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物
[0010] 将式I所示的聚（甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物 溶于甲苯中，在氮气保护下加入环烷酸镍与三异丁基铝摩尔比为1:3~10的混合液，环烷酸 镍和三异丁基铝的总质量与聚（甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯）嵌段 共聚物的质量比为1:0.8~2,搅拌，通入氢气，在3~6MPa的氢气压强下70~90°C搅拌反应2 ~3小时，反应结束后，冷却至室温，分离纯化产物，得到式Π 所示的氢化聚（甲基丙烯酸叔 丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物。
[0012] 2、制备氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料
[0013] 将步骤1得到的氢化聚（甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段 共聚物与1，4_二氧六环、质量分数为37%的HCl水溶液按质量比为1:8~12:3~5混合均匀， 80~90°C搅拌反应12~24小时，分离纯化产物，得到氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物 药物载体材料。
[0014] 上述步骤1中，优选将式I所示的聚（甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸 叔丁酯)嵌段共聚物溶于甲苯中，在氮气保护下加入环烷酸镍与三异丁基铝摩尔比为1:7的 混合液，环烷酸镍和三异丁基铝的总质量与聚（甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯 酸叔丁酯)嵌段共聚物的质量比为1:1，搅拌，通入氢气，在5MPa的氢气压强下75°C搅拌反应 3小时，反应结束后，冷却至室温，分离纯化产物，得到式Π 所示的氢化聚（甲基丙烯酸叔丁 酯-b_ 丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物。
[0015] 上述步骤2中，优选将步骤1得到的氢化聚（甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基 丙烯酸叔丁酯）嵌段共聚物与1，4_二氧六环、质量分数为37%的HCl水溶液按质量比为1: 10:4混合均匀，85°C搅拌反应24小时，分离纯化产物，得到氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共 聚物药物载体材料。
[0016] 上述式I所示的聚（甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚 物根据公开号为CN 103214635A、发明名称为"pH敏感的超疏水三嵌段共聚物及其制备方法 和应用"的发明专利申请中公开的方法制备而成。
[0017] 本发明的氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料在制备抗癌药物紫 杉醇载药胶束中的用途。具体方法为:将氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材 料、紫杉醇完全溶解于N，N_二甲基甲酰胺中，氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载 体材料与紫杉醇的质量比为4:1，室温搅拌12小时，然后滴加蒸馏水至形成胶束，搅拌12小 时，装入重均分子量为3500的透析袋，置于蒸馏水中透析24小时，其间每间隔1小时换一次 蒸馏水，离心后过滤除去游离紫杉醇，冷冻干燥24小时，得到包覆紫杉醇的载药胶束。
[0018] 本发明的有益效果如下：
[0019] 本发明采用环烷酸镍/三异丁基铝催化体系对聚（甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物中的不饱和键进行催化加氢，使其几何构型从顺/反-1， 4-和1，2_转换成任意不规则的碳链结构，分子链发生重排，所得氢化聚丁二烯疏水链结构 嵌段共聚物药物载体材料在水溶液中形成球形核_壳胶束团聚体，具有较小流体力学粒径、 低的临界胶束浓度值及高的稳定性，对不同pH环境有灵敏的响应性，包覆抗癌药物紫杉醇 的胶束载药量和包覆率较未氢化的聚合物胶束大幅提高，且可明显降低其毒性，在模拟肿 瘤部位紫杉醇能持续释放，且对早期爆发式释放有很好的缓解，可作为新型的药物载体包 覆抗癌药物。
[0020] 本发明氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料的制备方法反应条件 温和，操作简单，环境污染小。
【附图说明】
[0021] 图1是聚（甲基丙烯酸-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸)嵌段共聚物（曲线a)和实施例1制 备的氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料（曲线b)的红外谱图。
[0022] 图2是聚（甲基丙烯酸-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸)嵌段共聚物（曲线A)和实施例1制 备的氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料（曲线B)的核磁共振氢谱图。
[0023]图3是实施例1制备的氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料的临界 胶束浓度分析图。
[0024] 图4是紫杉醇（曲线a)、聚（甲基丙烯酸-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸)嵌段共聚物（曲 线b)和实施例3制备的氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料（曲线c)包覆紫 杉醇的细胞毒性与浓度关系图。
[0025] 图5是不同pH下实施例3制备的氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材 料载药胶束中紫杉醇含量与细胞活性关系图。
[0026] 图6是实施例3制备的氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料及其相 应的聚（甲基丙烯酸-b_ 丁二烯-b-甲基丙烯酸)嵌段共聚物包覆紫杉醇的药物释放图。
[0027] 图7是实施例3制备的氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料包覆紫 杉醇的稳定性随时间变化图。
【具体实施方式】
[0028] 下面结合附图和实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。
[0029] 实施例1
[0030] 以制备结构式如下的氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料为例，所 用原料及其制备方法如下：
[0032] 1、制备氢化聚（甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物
[0033] 将1.50g(0.12mmol)式I-I所示的聚（甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-b-甲基丙烯酸 叔丁酯)嵌段共聚物、HmL甲苯加入反应釜中，在氮气保护下加入1.18g(0.78mmol)环烷酸 镍和0.328(5.46臟〇1)三异丁基错的混合液，搅拌，通入氢气，在510^的氢气压强下75°(3搅 拌反应3小时，反应结束后，冷却至室温，将剩余出小心排出，向反应液中加入1.77yL双氧水 终止催化，加入60mL体积分数为65 %的二乙二醇单丁醚水溶液和3.47g癸二酸的混合溶液， 搅拌0.5小时，以2000转/分钟的速度离心15分钟以除去反应体系中的催化剂，将剩余溶液 用甲醇沉淀后，在真空干燥箱中45°C干燥至恒重，得到Π -1所示的氢化聚（甲基丙烯酸叔丁 酯-b_ 丁二烯-b-甲基丙烯酸叔丁酯)嵌段共聚物。
[0035] 2、制备氢化聚丁二烯疏水链结构嵌段共聚物药物载体材料
[0036]将Ig步骤1得到的氢化聚（甲基丙烯酸叔丁酯-b-丁二烯-