不需要的对映异构体的外消旋化方法
【专利说明】不需要的对映异构体的外消旋化方法
[0001]本发明设及有机合成领域，具体而言是设及在旋光活性化合物合成中手性副产物 的外消旋化。
[醒]发明背景
[0003] 对映异构体纯的胺类和醇类的制备代表了工业生产中的一项具有挑战性的任务。 在最近的文献中，报道了如何获得具有低含量的不期望的对映异构体的旋光活性胺类和醇 类的几种对映异构选择性方法。在大多数情况下，廉价和简单的试剂不足W获得高对映异 构体过量，而通常使用非常昂贵、危险和有毒的手性过渡金属催化的方法。在另一方面，可 能通过使用W下方法从容易获得的外消旋混合物中获得光学纯的胺类或醇类:a)手性分离 色谱技术;b)通过形成盐的常规光学拆分方法;或者C)使用酶的动力学拆分。重要是应当了 解，方法产率因此较低(最高50%)，并且至少50%的物质(不期望的对映异构体)被损失/浪 费。如果所述拆分是在昂贵或大体积产物上进行时，运个问题甚至更加凸显。为了获得经济 的且工业可用的方法，需要简便且有效的技术将不期望的对映异构体导致的损失最小化， 或者显著提升获得目的/所需对映异构体的效能。
[0004] 外消旋化技术代表了不期望的对映异构体再生的实用方法。应用外消旋化技术的 大部分手性胺类、醇类和酸类都具有直接与氨基或径基基团连接的不对称碳(α-胺类和α- 醇类）。有许多用于此类手性化合物外消旋化的方法，非限定性地在W下各项中列出：
[0005] 1)过渡金属催化的氨转移是α-胺类或醇类外消旋化最常用的方法。该方法使用旋 光活性的α-苄基胺化合物经过用金属催化剂(氨化物存储体)的反应转化为亚胺，然后通过 亚胺的就地氨化重新获得胺W得到外消旋混合物。在醇类的情况下，该方法历经了酬中间 体(见流程1)。
[0006]
[0007]流程1:由过渡金属催化剂催化的通过氨转移反应对α-胺类和α-醇类的外消旋化 [000引该方法非限定性地在W下出版物中综述，例如A h η，Υ .等人， Coord.Qiem.Rev. 2008,647;Blacker ,A.J.等人'Org.Proc .Res .Dev. 2007,11,642; Samec, J.S.M.等人，Qiem.Eu;r.J. 2005,11,2327;化;rvulescu,A.等人 Qiem.Commun. 2005,42,5307; US 6576795)。主要地，其中描述了用于氨转移反应的基于Ir、Ru、化、Pd、Ni、Zn的昂贵、有毒 且危险的金属催化剂的使用。
[0009] 2.)用特殊的碱金属多芳香环复合物的外消旋化化S4246424);
[0010] 3.)碱诱导的方法（仅在氨基基团的α-位上的强烈需要酸性氨原子夺取反应； US5183939)；
[0011] 4.)酶促外消旋化（US 2009/0098623;Koszelewski，D.，等人化em.Eur.J.2011， 17,378. ;Musa,M.等人Org.Biomol .Qiem.2013,11,2911)。
[0012] 绝大部分出版物都强烈局限于α-苄基胺和α-苄基醇的外消旋化。
[0013] 如果手性碳原子是位于远离氨基或径基基团的位置，运些方法是无效的。例如，其 中手性中屯、位于氨基或径基基团的β-位的胺类和醇类(旋光活性的β-胺类或醇类）的外消 旋化是非常麻烦且有挑战性的任务。活化的氨基或径基基团距离手性中屯、太远，并因此外 消旋化的可能性和反应性低。仅有一个文献实例发现，其中在旋光活性的3-甲基-2-苯基下 基胺上试验的外消旋化方法显示全部外消旋化化S5969186)。该方法应用了高反应性的碱 金属多芳香环复合物(糞化钢、联苯基钟、蔥化钢等)经过单电子转移过程(见流程2)。
[0014]
[0015] 流程2:使用糞化钢复合物的3-甲基-2-苯基下基胺的外消旋化。
[0016] 该方法是有效的，但是面临着尤其是使用危险且致癌的多环控芳香化合物W及还 面临着碱金属复合物的难W处理(低稳定性、毒性等），因此其不方便用于工业应用尤其是 药物开发。其也不太适合用于环胺类，其中底物在单电子转移还原条件下可能伴随环裂解 反应。
[0017] 因此，强烈需要简便、经济、工业上友好且可普遍应用的外消旋化技术，尤其是用 于0-芳基取代的胺类、醇类、酸类、硫醇类或硫酸类及衍生物的外消旋化，其中手性中屯、是 位于相对于杂原子的β-位。
[001引发明简述
[0019] 为了解决上述目标，本发明提供了新的有效、简便且经济的外消旋化方法，其适当 地适合且可应用于旋光活性的β-苄基胺、径基和硫醇化合物(包括环状β-苯并氮杂革类例 如氯卡色林（lorcaserin))的目标化合物。本发明还提供了用于手性反转的新方法W及用 于提升所需对映异构体纯的产物的产率的方法，其适当地用于生产目标分子氯卡色林或其 盐，优选其盐酸盐。本发明进一步提供了此类新方法的新中间体，其优选地用于生产目标分 子氯卡色林或其盐，优选其盐酸盐。
[0020] W下各项W更加详细的方面和优选的特征或实施方案进行概述，它们W单独或W 组合的形式帮助解决本发明的目标。
[0021] 1.式la或扣的化合物的外消旋化方法：
[0022]
[0023]其中式中的*代表对映异构体富集或对映异构体纯的W(R)或(S)构型的不对称手 性碳原子；
[0024] 其中
[0025] R表示直链、支链或环状打-Ci2-烷基；
[00%] R'是选自氨或选自W下的基团：Cl-Cl2-烷基基团、Cl-Cl2-烧酷基基团、苯甲酯基基 团、C1-C6-烷氧基幾基基团、C1-C4-烷基横酷基基团和苯横酷基基团，其中运些基团的烷基 链是直链、支链或环状的，其中运些基团的一个或多个碳原子任选地被W下基团取代：面 素、径基、C1-C6-烷氧基、未取代或取代的氨基、C1-C6-烷基-取代的和/或芳基-取代的硅烷 基、未取代或取代的苯基或杂芳基，且其中运些基团的烷基链任选地为包含一个或多个双 键和/或皇键的脱氨的形式；
[0027] X是选自0、S或N-R"，其中R"是选自如R'所定义的基团，且与R'相同或不同；
[002引 A是选自-C此-、-CR1r2-(其中r1和R2相同或不同，且选自直链、支链或环状的、取代 或未取代的C广Ci2-烷基）、-C出-C出-、CRV-CR3R4-(其中r1、R2、R哺R 4相同或不同，且选自直 链、支链或环状的、取代或未取代的Ci-Ci2-烷基）、-CR5 = CR6-(其中R哺R6相同或不同，且选 自氨或直链、支链或环状的、取代或未取代的Ci-Ci广烷基）、-C此-co-、-co-c出-、〉c = o、- S02-和-NR7-(其中R7是选自氨或直链、支链或环状的、取代或未取代的&-C12-烷基）；
[0029] η代表0或1，其中如果η是0，则X通过单键直接与苯环连接；
[0030] 芳香环的2、3、4、5和6位中一个或多个任选地被面素、硝基、亚硝基、氯基、径基或 选自W下的基团取代:Ci-C6-烷氧基基团、未取代的或C广Ci2-烷基单-或二-取代的氨基基 团、Ci-Ci2-烷基基团、Ci-Ci2-烧酷基基团、苯甲酯基基团、Ci-Cs-烷氧基幾基基团、Cl-。-烧 横酷基基团和苯横酷基基团，其中运些基团的烷基链是直链、支链或环状的，其中运些基团 的一个或多个碳原子任选地被W下基团取代:面素、径基、C1-C6-烷氧基、未取代或取代的氨 基、C1-C6-烷基-取代和/或芳基-取代的娃烷基、未取代或取代的苯基或杂芳基，且其中运些 基团的烷基链任选地为包含一个或多个双键和/或皇键的脱氨的形式，且其中2和3位、或3 和4位、或4和5位之间的键任选地与另一个任选地包含一个或两个氮原子的六元芳香环或 者包含一个氧或一个硫或1-3个氮原子或者一个氧和一个氮原子的组合的五元芳香环稠 合；
[0031] 该方法是通过用选自金属氨氧化物、金属醇盐或金属氨基化物类的强碱处理，W 减少所述对映异构体富集或对映异构体纯的起始构型的对映异构体过量。
[0032] 2.如项I中所述的方法，其中所述外消旋化方法分别获得式Ila或Ilb化合物：
[0033]
[0034] 其中R、R'、A、n和2,3,4,5和6位如上文所定义，且
[0035] 其中波浪线~分别指符合所述对映异构体富集或对映异构体纯的起始构型的 (R)-或（S)-构型的对映异构体过量低于50%e.e.，优选低于20%e.e.，更加优选低于2% e.e.，最优选0%e.e.(全部外消旋化）。
[0036] 3.如项1或2中所述的方法，其中如果芳香环的2、3、4、5和6位中的一个或多个被取 代，那么至少一个取代基是选自吸电子基团，所述吸电子基团选自面素、硝基、亚硝基、氯 基，或者至少一个取代基是选自Cl-Cl2-烧酷基基团、苯甲酯基基团、C1-C6-烷氧基幾基基团、 C1-C4-烧横酷基基团和苯横酷基基团，其中运些基团的烷基链W及碳原子的任选的取代基 如上文所定义。
[0037] 4.如项1-3中任一项所述的方法，其中R表示甲基、乙基、异丙基，优选甲基。
[003引 5.如项1 -4中任一项所述的方法，其中R '表示氨。
[0039] 6.如项1-5中任一项所述的方法，其中A表示-C此-C出-、-C此-C0-、-C0-C此-，优选- C出-C出-。
[0040] 7.如项1-6中任一项所述的方法，其中X表示N-r，且其中r优选地选自氨或者上 文所定义的Cl-Cl2-烧酷基基团（优选地由乙酷基或二氣乙酷基基团代表）、Cl-C6-烷氧基幾 基基团(优选地由节氧基幾基或締丙氧基幾基基团代表）、Cl-C4-烷基横酷基基团（优选地由 甲横酷基基团代表)或苯横酷基基团(优选地由甲苯横酷基基团代表)中之一。
[0041] 8.如项1-7中任一项所述的方法，其中式la和化的苯环中仅有间位(3或5位)被氯 取代。
[0042] 9.如项1-8中任一项所述的方法，其中化合物Ib是由W下式扣'代表：
[0043]
[0044] 其中*和R"如上文所定义，且其中R"优选地表示氨、乙酷基基团、Ξ氣乙酷基基团、 节氧基幾基、締丙氧基幾基基团、甲横酷基基团或甲苯横酷基基团。
[0045] 10.如项1-9中任一项所述的方法，其中外消旋化过程是在高沸点的极性非质子溶 剂中进行，优选地选自酷胺类、亚讽类和讽类，更加优选N，N-二甲基乙酷胺(DMA )、N，N-二甲 基甲酯胺(DMF)、环下讽和二甲基亚讽(DMS0)，且最优选二甲基亚讽。
[0046] 11.如项1-10中任一项所述的方法，其中外消旋化过程是在升高的溫度下进行，优 选80°C或更高，更优选90°C或更高，且最优选100°C或更高。
[0047] 12.如项1-11中任一项所述的方法，其中强碱是选自碱金属或碱±金属氨氧化物 (优选地选自碱金属氨氧化物，更加优选氨氧化钢或氨氧化钟）、碱金属或碱±金属醇