一种苯乙烯酸类化合物，包含其的组合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种苯乙烯酸类化合物，包含其的组合物及其应用，特别涉及其在制 备预防和/或治疗糖尿病眼病的药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 糖尿病是一种内分泌代谢病，以高血糖为主要症状，其患病率随着人们生活水平 的提高和饮食结构的改变逐年增高。糖尿病可影响全身各器官，但与眼睛关系更为密切，可 引起白内障、视网膜病变、青光眼、暂时性屈光不正和眼外肌麻痹等。
[0003] 糖尿病眼病是糖尿病最为常见的慢性并发症之一，它能使患者视力减退，最终导 致失明，失明率是正常人的25倍。据国内报道，病程在5年以下者眼底改变率为38% -39%; 病程5-10年者，发病率为50% -56. 7% ;病程在10年以上者，发病率增至69% -90%。临 床研究表明，糖尿病眼病的原因是糖代谢紊乱。糖代谢紊乱引起视网膜微血管系统受损， 从而造成视网膜毛细血管病理改变，主要包括血管舒缩调节功能失常、血管周细胞凋亡和 血管基底膜增厚，最终导致视网膜一系列病理改变。同时一些全身和眼局部因素能促进糖 尿病眼病的发生，如红细胞及血小板聚集性增高、血液黏度增高、血浆纤维蛋白原水平升高 等。糖尿病视网膜病变是糖尿病性微血管病变最为重要表现，其为一种特异性的眼底病变。 目前临床上有很多针对糖尿病眼病的药物和技术，但是这些技术对于视网膜毛细血管病变 都没有很好的预防和/或治疗作用。
[0004] Combretastain A_4(CA4)是一种具有抗肿瘤活性的二苯乙烯类天然产物，其通过 抑制血管形成发挥药效，因此在治疗眼科疾病中异常血管形成方面亦取得突破性进展。大 量文献对CA4衍生物进行了构效关系研究，如《中国新药杂志》2007年16(17)期和2013年 22(3)期、中国药学杂志2012年47(3)期等。但所报道药物均局限于顺式二苯乙烯结构。
[0005] 中国专利CN1526713A公开了 CA4磷酰胆碱类前体药物、其合成方法及其在制备血 管抑制剂中的应用。其为CA4的前药，在患者体内释放天然活性成分CA4,以CA4为活性化 合物发挥药效。该药物需以CA4为原料进行制备，原料昂贵且制备方法复杂。
[0006] 专利CN101074189A涉及苯乙烯酸类化合物及其在制备抑制眼底血管增生药物中 的应用。其中的苯乙烯酸类化合物具有略优于前述的CA4磷酰胆碱类前体药物的药效，且 该苯乙烯酸类化合物可使用常规工业原料进行合成，可降低成本并提高效率。
[0007] 然而，已公开的文献或专利仅涉及苯乙烯酸类化合物在治疗眼底血管增生的用 途，并未对糖尿病眼病进行进一步研究，且在后续研究中发现，这些已公开的苯乙烯酸类化 合物药物作用时间较短，需提升给药频率从而增加用药风险。
[0008] 由此可见，本领域急需一种药物，其对预防和/或治疗糖尿病眼病具有理想的效 果且具有更长的药物作用时间。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的之一在于提供一种化合物，其可用于预防和/或治疗糖尿病眼病， 为达此目的，本发明采用以下技术方案：
[0010] 一种苯乙烯酸类化合物，其具有式（I)的结构：
[0011]
[0012] 其中&、R2、R3、RjPR5各自独立地选自由氢、羟基和甲氧基组成的组，R 6为具有 3-6个碳原子的直链烷基。
[0013] 例如，在本发明所述的丙烯酸类化合物的结构中，R「R5的组合可为R i、R4、R5为氢， 私、1^3为甲氧基洱1、111、^为氢，1^2为羟基，1^3为甲氧基洱1、111、^为氢，1^2、1^为甲氧基洱1、 R3、R4为氢，R 2为羟基、R 5为甲氧基。R 6可为正丙基、正丁基、正戊基或正己基。
[0014] 本发明提供的苯乙烯酸类化合物通过抑制眼底新生血管增生，可预防和/或治疗 视网膜毛细血管病变，改善视神经病变或脉络膜病变，可对糖尿病相关眼病有明显的预防 和/或治疗作用。
[0015] 本发明所述的苯丙烯酸类化合物可使用任意本领域已公开的方法进行制备。以 (E) -3- (3' -羟基-4' -甲氧基苯基）-2- (3"，4"，5" -三甲氧基苯基）2-丙烯酸正丁铵盐 为例，其对应式（I)结构，Ri、R4、R5为氢，R 2为羟基，R3为甲氧基，1?6为正丁基，该化合物的制 备方法如下：混合3, 4, 5-三甲氧基苯乙酸，3-羟基-4甲氧基苯甲醛、醋酸酐和三乙胺，在 150°C下搅拌回流2. 5h，减压蒸馏出去溶剂，加入足量1N盐酸，室温搅拌过夜，过滤所得的 固体使用乙醇重结晶，制得（E) -3- (3 ' -羟基-4 ' -甲氧基苯基）-2- (3 "，4 "，5 "-三甲氧基 苯基）2-丙烯酸。将所得的苯丙烯酸衍生物溶于丙酮，在0°C氩气保护下滴加等当量的正丁 胺丙酮溶于，升温至20°C反应lh，减压浓缩除去溶剂后加入乙酸乙酯，加热至80°C进行回 流，再冷却至〇°C，过滤并干燥，制得（E)-3-(3'_羟基-4'-甲氧基苯基）-2-(3"，4"，5"-三 甲氧基苯基）2-丙烯酸正丁铵。
[0016] 本发明通过一系列实验，证明当R6为具有3-6个碳原子的直链烷基时，所述苯丙 烯酸类化合物具有更好的治疗和/或预防糖尿病眼病的效果，并且具有更长的药物作用时 间。
[0017] 所述苯乙烯酸类化合物可与任意药学上可接受的辅料相组合，并通过药剂学常规 加工方法制备成各种药物制剂通过口服给药、注射给药（静脉注射、肌肉注射、皮下注射）、 灌注给药、经皮给药或眼部给药向患者施用。例如。所述苯乙烯酸类化合物可与崩解剂、赋 形剂、润滑剂、粘合剂、填充剂等相组合制备成片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂用于口服给药；与 分散剂、溶剂相组合制备成针剂或进一步冻干成粉针剂用于注射给药；与溶剂、非溶剂、稳 定剂、表面活性剂组合制备成乳剂、膏剂、凝胶剂、擦剂用于经皮给药。所述辅料为药学上可 用的赋形剂、载体以及对于特定制剂的常规添加成分。本领域技术人员可根据所选的制剂 类型和给药方式结合本领域公知常识选择适合的辅料。任何由本发明所述的苯丙烯酸类化 合物与药学上常规辅料组合而成的制剂都属于本发明公开的范围。
[0018] 由于眼部给药可特异性地作用于眼部，可提高药物的吸收率，减少给药次数，降低 药物的不良反应，因而特别适用于糖尿病眼病。本发明所述的苯丙烯酸类化合物优选地用 于眼部给药。
[0019] 虽然用于眼部给药的制剂可直接作用于眼部病变部位，但由于眼部的生理结构特 殊，药物在眼部的生物利用度偏低。本发明所述的苯乙烯酸类化合物通过与含有机羧酸组 合，在一定pH下出乎意料地显著提高了所述苯乙烯酸类化合物在眼部的渗透性，延长作用 时间。由此制备的药物组合物可特别地作为眼用制剂使用，其能克服现有技术中眼部给药 的弊端。
[0020] 本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其包含本发明所述的苯乙烯酸类化 合物、有机羧酸、pH调节剂以及任选的一种或多种药学上可接受的辅料，且所述药物组合物 的pH值为6-8 ;其中所述苯乙烯酸类化合物按重量计占所述药物组合物的0. 05-1. 00%，所 述有机羧酸按重量计占所述药物组合物的〇. 01-0. 50%。
[0021] 所述有机羧酸为氨基酸、牛磺酸和甲磺酸中的一种或至少两种的混合物，优选地， 所述有机羧酸为牛磺酸。牛磺酸可治疗对代谢失调引起的白内障，也可用于急性结膜炎、疱 疹性结膜炎、病毒性结膜炎的辅助治疗，但本领域尚未有牛磺酸对糖尿病眼病具有治疗和 /或预防作用的相关报道，更未有牛磺酸可增加药物渗透性的描述。本发明首次将有机羧 酸如牛磺酸与苯丙烯酸类化合物相结合，在治疗和/或预防糖尿病眼部中表现出良好的效 果。
[0022] 由于所述苯丙烯酸类化合物为苯丙烯酸有机铵盐，其以羧酸根负离子C00和铵 正离子NH 3R6+的阴阳离子对形式发挥药效。当体系pH过高时，体系呈碱性，此时的铵正 离子NH 3R6+将转化成有机胺NH2R6;当体系pH过低时，体系呈酸性，此时部分羧酸根负离子 C00-将与体系中的H+结合形成C00H。在以上两种情况中，羧酸根负离子C00-和铵正离子 NH3R6+都将转化或部分转化成分子的形式，不能相互结合成离子对，从而不能发挥药效。由 此可见，所述药物组合物需具有接近中性的特定的pH值，使得活性成分苯丙烯酸有机铵盐 能以阴阳离子对的形式存在于体系中。本发明通过比较一系列具有不同pH的组合物的渗 透性，得知所述药物组合物的pH值为6