一种化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种化合物及其制备方法，尤其是一种具有抗炎、抗肿瘤、降糖降脂、 抗菌等作用的化合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 当今，随着现代药理学、分子生物学等理论及相关科学技术的发展，天然药物的开 发途径和手段也在不断创新。目前，开发新药的途径大致有三条，即民间药途径、经验药途 径和分子途径。其中随着分子生物学、遗传学及信息处理技术等的发展，分子途径已逐渐成 为开发新药的主要途径。但是基于我国目前国情，且由于技术设备的局限性，目前民间药途 径、经验药途径是我国开发新药的主要途径，而这两种途径又是以药用植物为主体。
[0003] 以药用植物为主体发展起来的药物，在历史上对人类的防病治病、康复保健和生 育繁衍起到了巨大的作用。天然药物来源途径甚多，大多来源于植物;据估计，全球约有40 ~50万种植物，但仅有极少部分进行过化学成分及其活性测试研究，我国也是植物资源最 丰富的国家之一，因此充分挖掘和利用自然界结构多样性的化合物开发新的天然药物，促 进我国医药科技高速前进，开拓新的市场，推动我国天然药物的发展，迎接医药经济全球化 挑战具有重要的意义。药用植物是开发新药的重要来源，目前，全球批准的新药中，接近半 数是天然药物，药物来自天然产物。现今，世界上还有近60%的人口还完全依靠植物药来防 治疾病。
[0004] 但随着疾病的衍变，病毒抗药性、机体耐药性等问题，单纯的依靠某种药用植物， 或药用植物中所含成分为前体来研发的新药，已远不能满足人们对药物的需要。针对某种 特定的疾病，人们往往是要将两种或两种以上的，甚至更多的药物同时服用才能起到一定 的治疗作用。
[0005] 中药黄连主要包括毛茛科黄连、三角叶黄连、云连的干燥根茎。黄连素学名小檗 碱，是中药黄连中的主要生物碱。小檗碱属异喹啉类生物碱，近年来研究发现，小檗碱及其 衍生物在治疗肿瘤、糖尿病、心血管疾病、高血脂、炎症、细菌和病毒感染、脑缺血性损伤、精 神疾病、阿尔茨海默病(老年痴呆症）、骨质疏松等多方面具有药理作用。
[0006] 姜黄素是从姜科植物中提取的一种相对分子质量小的多酸类物质，大量的研究证 明，姜黄素具有抗氧化、抗炎、抗癌、清除自由基、抗微生物以及对心血管系统、消化系统等 多方面药理作用。研究发现姜黄素毒性很小，广泛用于医药，纺织，饲料等产业。
[0007]此外大量研究表明小檗碱毒性较大，但姜黄素基本无毒，将二者分子母核拼接在 一起，能否降低小檗碱的毒性。将二者采用化学合成的方法，有目的的拼接起来，看其某些 药理作用能否增强，是否能达到1+122,增效减毒的作用，能否突出二者抗肿瘤、降糖将酯 的药理作用等，这些都是未知不可预料的，也是现有技术中没有任何公开或报道的，基于 此，本申请发明人通过大量探索研究，得到了以下的本发明。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于基于上述技术背景而提供一种新的化合物，所述化合物的比小 檗碱的毒性小，而且具有更好的抗炎、抗肿瘤抗癌、降糖降脂、抗菌等作用。同时，本发明还 提供所述化合物的制备方法及用途。
[0009] 为实现上述目的，本发明采取的技术方案为:一种化合物，其结构式为：
[0010]
〇
[0011] 本发明的化合物由小檗红碱和姜黄素通过特定的反应合成所得，本发明的化合物 能够显著降低小檗碱的毒性，而且能够达到1+1 2 2,起到增效减毒的作用，在抗炎、抗肿瘤 抗癌、降糖降脂和抗菌等方面具有更好的效果。
[0012] 另外，本发明还提供一种如上所述化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步 骤：
[0013] (1)将式(1)的化合物与溴代剂在溶剂A中进行溴代反应，得到式(2)的化合物；
[0014] (2)将步骤（1)得到的式(2)的化合物在碱催化剂和相转移催化剂的共同作用下， 与式(3)的化合物在溶剂B中发生亲核取代反应，得到式(4)的化合物，即为本发明化合物；
[0021]
[0022] (4)。
[0023]
[0024] 本发明所述化合物的制备方法，通过特定的方式将小檗红碱和姜黄素的母核合成 拼接在一起，但是这种拼接并不是盲目的，而是在中药药对理论、中医药临床用药经验的指 导下，有目的、有选择的将二者结合一起，发现二者结合后能够起到增效减毒的效果。而且 本发明的方法操作简单，能够快速高效得到本发明的化合物。
[0025] 作为本发明所述化合物的制备方法的优选实施方式，所述步骤（1)中溴代剂为1， 2-二溴乙烷，1，2-二碘乙烷、1，2-二氯乙烷、1，2-二溴丁烷、1，2-二碘丁烷、1，2-二氯丙烷、 1，2_二溴己烷中的至少一种。作为本发明所述化合物的制备方法的更优选实施方式，所述 步骤(1)中的溴代剂为1，2_二溴乙烷。当所述溴代剂选择1，2_二溴乙烷时，所述1，2_二溴乙 烷分子中的两个碳既可以克服分子间的阻力，保证亲核取代反应的发生，又保持了所合成 化合物的稳定性，避免其在体内不稳定而分解。
[0026] 作为本发明所述化合物的制备方法的优选实施方式，所述步骤(2)中的碱催化剂 为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾，三乙胺、N，N-二异 丙基乙胺中的至少一种。作为本发明所述化合物的制备方法的更优选实施方式，所述步骤 (2)中的碱催化剂为碳酸钠。当所述碱催化剂选择碳酸钠时，其碱性适中，而且本申请发明 人通过大量研究发现，当所述碱催化剂选择碳酸钠时，产物的收率明显高于其他碱催化剂。
[0027] 作为本发明所述化合物的制备方法的优选实施方式，所述步骤(2)中碱催化剂与 式（1)化合物的摩尔比为0.1:1~50:1。
[0028] 作为本发明所述化合物的制备方法的优选实施方式，所述相转移催化剂为四丁基 溴化铵、四丁基氟化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基硫酸氢铵、三(3，6-二氧杂庚基)胺、苄基三 乙基溴化铵、三辛基甲基氯化铵中的至少一种。作为本发明所述化合物的制备方法的更优 选实施方式，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵。本申请发明人经过大量研究发现，当所述 相转移催化剂选择四丁基溴化铵时，其催化效果明显优于其它相转移催化剂，而且四丁基 溴化铵廉价易得。
[0029] 作为本发明所述化合物的制备方法的优选实施方式，所述步骤（1)中溴代反应温 度为40~100°C，反应时间为3~15小时;所述步骤(2)中亲核取代反应的温度为40~100 °C， 反应时间为3~15小时。作为本发明所述化合物的制备方法的优选实施方式，所述步骤（1) 中溴代反应温度为70~80°C，反应时间为8~10小时；所述步骤(2)中亲核取代反应的温度 为70~80°C，反应时间为8~10小时。本申请发明人经过研究发现，当所述步骤（1)中的溴代 反应和步骤(2)中的亲核取代反应的温度均为70~80°C、反应时间均为8~10小时时，既能 保证收率，又具有较好的经济性。
[0030] 作为本发明所述化合物的制备方法的优选实施方式，所述步骤（1)中，溶剂A与式 (1)化合物的摩尔比为5~10:1;溶剂A为乙腈、DMF、甲醇、丙酮、乙醇、二甲基亚砜、四氢呋 喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、二氧六环、1，2-二溴丁烷，1，2-二碘丁烷，1，2-二氯丙烷，1，2-二 溴已烷中的至少一种;所述步骤(2)中溶剂B与式(2)化合物的摩尔比为5~10:1;所述溶剂B 为乙腈、DMF、乙酸乙酯、甲醇、丙酮、啦啶、喹啉、二甲基亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚 砜、二氧六环中的至少一种。作为本发明所述化合物的制备方法的更优选实施方式，所述步 骤(1)中的溶剂A为乙腈;所述步骤(2)中的溶剂B为乙腈、DMF中的至少一种。当所述步骤(1) 中的溶剂A选择乙腈时，乙腈对该步反应的反应物溶解性较好，且黏度小，沸点低，极性适 中，在既保证了产物收率的前提下，又易于后处理，回收溶剂。步骤(2)中的溶剂B选择乙腈、 DMF中的至少一种时，具有同上述所述的更佳效果。
[0031] 作为本发明所述化合物的制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中的溶剂A为乙 腈，溴代剂为1，2_二溴己烷;所述步骤(2)中的溶剂为乙腈，碱催化剂为碳酸钠，相转移催化 剂为四丁基溴化铵。
[0032] 作为本发明所述化合物的制备方法的优选实施方式，所述步骤（1)为:将式（1)的 化合物加入干净的三口烧瓶中，加入溶剂A，加热，待温度至40~50°C时，缓慢加入溴代剂， 温度升至90°C左右，回流反应，HPLC监测反应，原料基本反应完全或产物不再增加时停止反 应，待温度降至50~60°C，析晶，然后抽滤、洗涤、干燥，即得式（2)的化合物。作为本发明所 述化合物的制备方法的更优选实施方式，所述析晶可采用加入适量95%乙醇及乙酸乙酯进 行析晶，析晶后搅拌析晶lh后，再进行抽滤、洗涤、干燥。
[0033] 作为本发明所述化合物的制备方法的优选实施方式，所述步骤(2)为:将步骤（1) 得到的式（2)的化合物加入干净的三口烧瓶中，加入溶剂B和碱催化剂，搅拌，然后加入式 (3)的化合物和相转移催化剂，在温度为40~100°C下反应3~15小时，反应结束后进行萃 取，洗涤，然后干燥、减压蒸馏，再进行析晶，有黄色晶体析出，然后抽滤、干燥，即得本发明 化合物。作为本发明所述化合物的制备方法的更优选实施方式，所述反应结束后进行的萃 取是用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂萃取3次，所述石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂中，石油 醚与乙酸乙酯的质量比为2:1;萃取结束后，用饱和食盐水洗涤有机层2-3次，无水硫酸钠干 燥，减压蒸馏，用丙酮和乙醇的混合溶剂析晶，有少量黄色晶体析出，然后抽滤、干燥，得到 本发明的化合物。在得到本发明的化合物后，需要进一步精制纯化，得到纯度较高的化合 物。作为本发明所述化合物的制备方法的又一优选实施方式，所述反应结束后进行的萃取 时用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂萃取3次，所述石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂中，石油醚 与乙酸乙酯的质量比为1:1;萃取结束后，用饱和食盐水洗涤有机层2-3次，无水硫酸钠干 燥，减压蒸馏，用丙酮和乙酸乙酯的混合溶剂析晶，有少量黄色晶体析出，然后抽滤、干燥， 得到本发明的化合物。在得到本发明的化合物后，需要进一步精制纯化，得到纯度较高的化 合物。所述精制纯化可采用萃取、回流、重结晶等方法。
[0034] 作为本发明所述化合物的制备方法的另一实施方式，所述步骤(2)还可以采用重 金属催化的方法，但因为后处理比较麻烦且催化剂昂贵，不利于工业化，此处不作详细叙 述。
[0035] 作为本发明所述化合物的制备方法的优选实施方式，所述步骤（1)中式（1)化合物 采用以下方法制备而成:将式(5)化合物在溶剂C中于50~300°C下反应，使其9位甲基脱去， 得到式(1)的化合物；
[0036]
[0037] (5)
[0038] 所述溶剂C与式（5)化合物的摩尔比为5~20:1;所述溶剂C为DMF、DMAc、DMS0、 HMPT、HEPT、NMP、二苯醚、吡啶、喹啉中的一种。
[0039] 作为本发明所述化合物的制备方法的更优选实施方式，所述步骤(1)中式（1)化合 物采用以下方法制备而成:将式(5)化合物置于干燥洁净的三口烧瓶中，加入溶剂C，于电套 中加热回流反应，在温度为50~300 °C下反应，反应过程用HPLC监测，原料基本反应完全或 产物不再增加时停止反应，待温度降至120°C以下，边搅拌边加入纯的冰水，置于冰箱中静 置析晶，温度为零度左右，然后抽滤、洗涤，干燥即得式(1)的化合物。
[0040] 本发明所述步骤（1)中式（1)的化合物可以直接购于市场，也可以采用上述所