新的用作nampt抑制剂的吡啶基氧基乙酰基四氢异喹啉化合物的制作方法
【专利说明】新的用作NAMPT抑制剂的吡啶基氧基乙酿基四氢异喹啉化 合物
[0001 ]本发明涉及新的抑制烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)活性的吡啶基氧基乙酰基 四氢异喹啉化合物、包含所述化合物的药物组合物、以及使用所述化合物治疗生理学病症 更特别是治疗其中表达NAMPT的癌症的方法。
[0002] 在许多类型的癌细胞中，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)是新陈代谢、能量产生、 DNA修复、和信令所必需的。在哺乳动物中，NAD+可以由烟酰胺、烟酸或色氨酸合成。从烟酰 胺转换成NAD+的两步骤补救途径代表哺乳动物NAD+生物合成的主要途径。
[0003] NAMPT在许多癌细胞中也是NAD+生物合成必不可少的。NAMPT催化烟酰胺向烟酰胺 单核苷酸(NMN)转化中的限速步骤。在多种癌细胞中，也发现NAMPT上调。NAMPT的抑制导致 NAD+消耗。如果没有足够的NAD+，腺苷-5 ' -三磷酸(ATP)的合成受到抑制，导致癌细胞增殖的 最终装减。
[0004] 在人组织和一些肿瘤中表达烟酸磷酸核糖转移酶(NAPRT)，即烟酸补救NAD+所必 需的酶。烟酸与某些NAMPT抑制剂的共同施用已显示出增强的治疗指数，因为NAD+在宿主组 织中通过NAPRT-介导的烟酸途径由共同施用的烟酸继续合成，但作为结果，烟酸与这些 NAMPT抑制剂的共同施用保护NAPRT-熟练的正常细胞免受NAMPT抑制剂的影响，而此共同 施用似乎不影响NAMPT抑制剂对NAPRT-缺陷的肿瘤细胞的抗肿瘤活性。这又反过来允许在 临床中实施救援策略，以通过减少某些NAMPT抑制剂潜在的靶毒性来增强治疗指数。也参见 Hasmann, M·，等人，Cancer Research 63，7436-7442，2003。
[0005] NAMPT抑制剂是本领域已知用于癌症治疗的抑制剂；参见例如，W09748696中所公 开的FK866/AP0866。本领域中也公开了许多其它的NAMPT抑制剂，参见例如，W02012038904。 仍然需要提供替代选择的NAMPT抑制剂，更特别是用于治疗癌症的NAMPT抑制剂。因此，本发 明提供了可用于治疗癌症的NAMPT抑制剂。
[0006] 本发明提供新的吡啶基氧基乙酰基四氢异喹啉化合物，其为NAMPT的抑制剂，并作 为单一试剂可具有临床效用，以用于治疗不同类型的癌症，特别是乳腺癌、胃癌、结肠直肠 癌、肝癌、肾（renal)癌、脑癌(特别是胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤）、黑色素瘤、前列腺 癌、卵巢癌、NSCLC、肉瘤(包括软组织肉瘤）、白血病、淋巴瘤、子宫内膜癌、肾脏(kidney)癌、 肾上腺癌、和/或自主神经节的癌症。
[0007] 本发明提供了下式的化合物： 其中：
R1 是-NHSO2R2、-NHC (0) CH2R3、-CH2-哌嗪基-C (0) R4、或-CH( CH3)-哌嗪基-C (0) R4; R2是N-甲基哌啶-4-基、N-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基、四氢吡喃-4-基、四氢吡喃-4- 基-N-羰基-哌啶-4-基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、甲氧基乙基、2-异丙氧基乙基、2-三氟甲 基乙基、环丙基甲基、或吡啶-2-基； R3 是四氢吡喃-2-基、叔 丁基、-C (CH3) (CH3) (OH) -C (OH) (CH3) (CH2 CH3)、或-C (OH) (CH3) (CF3); R4是四氢吡喃-4-基、四氢吡喃-4-基-甲基、吗啉-4-基-甲基、或2-羟基-2-甲基-丙基； 或其药学上可接受的盐。
[0008] 优选地，R1 是-NHS02R2。
[0009] 本发明提供了一种化合物，它是2-羟基-2-甲基-N-[2-[2-(3-吡啶基氧基）乙酰 基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基]丙烷-1-磺酰胺或其药学上可接受的盐。
[0010] 本发明还提供了一种化合物，它是2-甲氧基-N-[2-[2_(3-吡啶基氧基）乙酰基]_ 3,4_二氢-1H-异喹啉-6-某17,烷5萤酰胺成it药学h可梓矽的盐"
[0011] 本发明提供了在哺乳动物中治疗乳腺癌的方法，其包括给需要这种治疗的哺乳动 物施用有效量的本发明的化合物或盐。任选地，该方法进一步包括同时、分开、或顺序地施 用烟酸。
[0012] 本发明提供了在哺乳动物中治疗胃癌的方法，其包括给需要这种治疗的哺乳动物 施用有效量的本发明的化合物或盐。任选地，该方法进一步包括同时、分开、或顺序地施用 烟酸。
[0013] 本发明提供了在哺乳动物中治疗结肠直肠癌的方法，其包括给需要这种治疗的哺 乳动物施用有效量的本发明的化合物或盐。任选地，该方法进一步包括同时、分开、或顺序 地施用烟酸。
[0014] 本发明提供了在哺乳动物中治疗肝癌的方法，其包括给需要这种治疗的哺乳动物 施用有效量的本发明的化合物或盐。任选地，该方法进一步包括同时、分开、或顺序地施用 烟酸。
[0015] 本发明提供了在哺乳动物中治疗肾癌的方法，其包括给需要这种治疗的哺乳动物 施用有效量的本发明的化合物或盐。任选地，该方法进一步包括同时、分开、或顺序地施用 烟酸。
[0016] 本发明提供了在哺乳动物中治疗脑癌的方法，其包括给需要这种治疗的哺乳动物 施用有效量的本发明的化合物或盐。特别地，所述脑癌是胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤。任 选地，该方法进一步包括同时、分开、或顺序地施用烟酸。
[0017] 本发明提供了在哺乳动物中治疗黑色素瘤的方法，其包括给需要这种治疗的哺乳 动物施用有效量的本发明的化合物或盐。任选地，该方法进一步包括同时、分开、或顺序地 施用烟酸。
[0018] 本发明提供了在哺乳动物中治疗前列腺癌的方法，其包括给需要这种治疗的哺乳 动物施用有效量的本发明的化合物或盐。任选地，该方法进一步包括同时、分开、或顺序地 施用烟酸。
[0019] 本发明提供了在哺乳动物中治疗卵巢癌的方法，其包括给需要这种治疗的哺乳动 物施用有效量的本发明的化合物或盐。任选地，该方法进一步包括同时、分开、或顺序地施 用烟酸。
[0020] 本发明提供了在哺乳动物中治疗NSCLC的方法，其包括给需要这种治疗的哺乳动 物施用有效量的本发明的化合物或盐。任选地，该方法进一步包括同时、分开、或顺序地施 用烟酸。
[0021] 本发明提供了在哺乳动物中治疗肉瘤特别是软组织肉瘤的方法，其包括给需要这 种治疗的哺乳动物施用有效量的本发明的化合物或盐。任选地，该方法进一步包括同时、分 开、或顺序地施用烟酸。
[0022] 本发明提供了在哺乳动物中治疗白血病的方法，其包括给需要这种治疗的哺乳动 物施用有效量的本发明的化合物或盐。任选地，该方法进一步包括同时、分开、或顺序地施 用烟酸。
[0023] 本发明提供了在哺乳动物中治疗淋巴瘤的方法，其包括给需要这种治疗的哺乳动 物施用有效量的本发明的化合物或盐。任选地，该方法进一步包括同时、分开、或顺序地施 用烟酸。
[0024] 本发明提供了在哺乳动物中治疗子宫内膜癌的方法，其包括给需要这种治疗的哺 乳动物施用有效量的本发明的化合物或盐。任选地，该方法进一步包括同时、分开、或顺序 地施用烟酸。
[0025] 本发明提供了在哺乳动物中治疗肾脏癌的方法，其包括给需要这种治疗的哺乳动 物施用有效量的本发明的化合物或盐。任选地，该方法进一步包括同时、分开、或顺序地施 用烟酸。
[0026] 本发明提供了结晶形式的2-羟基-2-甲基-N-[2-[2_(3-吡啶基氧基）乙酰基]-3， 4-二氢-1H-异喹啉-6-基]丙烷-1-磺酰胺。本发明还提供了无水游离碱结晶形式的2-羟基-2-甲基-N-[2-[2-(3-吡啶基氧基）乙酰基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基]丙烷-卜磺酰胺，其 特征在于X射线粉末衍射图具有以2Θ ± 0.2出现在17.97和一个或多个21.59、18.53、和 14.96的特征峰。
[0027] 本发明提供了结晶形式的2-甲氧基-N-[2-[2_(3-吡啶基氧基）乙酰基]-3,4_二 氢- 1H-异喹啉-6-基]乙磺酰胺。本发明还提供了无水游离碱结晶形式的2-甲氧基-N-[2-[2-( 3-吡啶基氧基）乙酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-6-基]乙磺酰胺，其特征在于X射线粉末 衍射图具有以2Θ ± 0.2出现在24.21和一个或多个15.73、18.95、和18.28的特征峰。
[0028] 本发明还提供药物组合物，其包括本发明的化合物或盐和一种或多种药学上可接 受的载体、稀释剂或赋形剂。任选地，该组合物进一步包含烟酸。
[0029] 本发明还提供本发明的化合物或盐，其用于治疗。本发明还提供本发明的化合物 或盐，其用于治疗癌症。此外，本发明提供了本发明的化合物或盐在制备用于治疗癌症的药 物中的用途。此外，本发明提供了本发明的化合物或盐，其用于治疗癌症。特别地，该癌症是 乳腺癌。此外，该癌症是胃癌。此外，该癌症是结肠直肠癌。此外，该癌症是肝癌。此外，该癌 症是肾癌。此外，该癌症是脑癌，更特别是胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤。此外，该癌症是黑 色素瘤。此外，该癌症是前列腺癌。此外，该癌症是卵巢癌。此外，该癌症是NSCLC。此外，该癌 症是肉瘤，更特别是软组织肉瘤。此外，此癌症是白血病。此外，该癌症是淋巴瘤。此外，该癌 症是子宫内膜癌。此外，该癌症是肾脏癌。此外，该化合物或其盐任选与烟酸同时、分开、或 顺序地组合施用。
[0030]本领域技术人员应理解，本发明的化合物能够形成盐。本发明的化合物含有碱性 杂环，因此与任何的许多无机酸和有机酸起反应，以形成药学上可接受的酸加成盐。这类药 学上可接受的酸加成盐和制备它们的共同方法学是本领域公知的。参见，例如，P. Stahl， 等人，HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/ Wiley-VCH，2008) ;S.M. Berge，等人，"Pharmaceutical Salts"，Journal of Pharmaceutical Sciences,第66卷，第1 期，1977年1 月。
[0031 ]本领域技术人员应理解，本发明的一些化合物含有至少一个手性中心。本发明考 虑所述化合物的所有个体的对映体或非对映体、以及对映体和非对映体的混合物包括外消 旋物。优选地，含有至少一个手性中心的本发明化合物作为单一对映体或非对映体存在。单 一对映体或非对映体可用手性试剂开始或通过立体选择性或立体专一性合成技术制得。替 代选择地，单一对映体或非对映体可以通过标准手性色谱或结晶技术由混合物中分离得 到。
[0032]本发明的化合物可以按照本领域公知的和理解的合成方法制得。用于这些反应步 骤的合适反应条件是本领域众所周知的，且溶剂和共反应试剂的适当取代在本领域的技术 范围内。同样地，本领域技术人员应理解，如果需要或期望，合成中间体可以通过多种公知 的技术被分离和/或纯化，且经常地，有可能在后续的合成步骤中很少或没有纯化地直接使 用多种中间体。此外，本领域技术人员应理解，在一些情况下，其中基团引入的次序不是关 键的。产生本发明化合物所需步骤的特定次序取决于所合成的具体化合物、起始化合物、和 取代基团的相对倾向，这是本领域化学师很好理解的。所有取代基，除非另有说明，如先前 所定义，以及所有试剂是本领域公知的并理解的。
[0033]除非与指出相反，本文所示的化合物使用A⑶LABS或Accelrys Draw 4.0命名并编 号。
[0034]如本文所用的以下术语具有指出的含义："ACN"是指乙腈；"ATP"是指腺苷_5'_三 磷酸；"BID"是指一天两次；"B0C"是指二碳酸二叔丁基酯；"DMS0"是指二甲基亚砜；"DTT" 是指二硫苏糖醇；"FBS"是指胎牛血清；"HATU"是指0-(7-)-1-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N， Ν'，N'_四甲基脲六氟磷酸盐；"HEPES"是指4-(2-羟基乙基哌嗪乙磺酸；"HPLC"是指高压 液相色谱法；"异构体2"是指色谱柱洗脱的第二异构体；"IVTI"是指体内靶抑制；"LC"是 指液相色谱法；"MS"是指质谱法；"NAD+"是指烟酰胺腺嘌呤二核苷酸；"NADH"是指还原型烟 酰胺腺嘌呤二核苷酸；"NAMPT"是指烟酰胺磷酸核糖基转移酶；"NAPRT"是指烟酸磷酸核糖 转移酶；"NMN"是指烟酰胺单核苷酸；"NMR"是指核磁共振；"NSCLC"是指非小细胞肺癌； "SD"是指标准偏差；"SE"是指标准误差。
[0035] 本发明的化合物可以如以下方案所示被合成，其中R1至R4如先前所定义。 ..?
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[0036] 制备式I化合物的酰胺形成 本发明的化合物可以通过本领域技术人员公知的酰胺形成条件来制备。在适当的酰胺 键形成试剂诸如HATU、1_丙烷膦酸环酐、或双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯和合适碱诸如三 乙胺存在下，在合适的溶剂诸如二甲基甲酰胺中，使化合物1与适当取代的化合物2或化合 物2适当的盐诸如盐酸盐进行反应，得到所需的式I化合物。
[0037] 制备当R1是-NHS02R2或-NHC(0)CH2R 3时的化合物2子集的方法 当R1是-NHS02R2或-NHC(0)CH2R 3时，化合物2的子集可以如方案II所示制得，其中R2和 R3如先前所定义。
[0038]当R1是-NHS02R2时，在适当的酰胺键形成试剂诸如HATU、1-丙烷膦酸环酐、或双 (2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯和合适碱诸如三乙胺存在下，在合适的溶剂诸如二甲基甲酰 胺中，使化合物3与适当取代的磺酰氯进行反应，得到化合物4。
[0039]当R1是_NHC(0)CH2R3时，在适当的酰胺键形成试剂诸如HATU、1-丙烷膦酸环酐、或 双（2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯和合适碱诸如三乙胺存在下，在合适的溶剂诸如二甲基甲 酰胺中，使化合物3与适当取代的羧酸进行反应，得到化合物5。
[0040]化合物4或5可以通过合适的脱保护试剂诸如三氟乙酸或盐酸脱保护，得到妒是-nhs〇2r2 或-nhc(o