用于靶向治疗癌症的egfr抑制剂及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种用于祀向治疗癌症的EGFR抑制剂及其制备方法与应用。
【背景技术】
[0002] 恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，是由于人体内细胞的不正 常增生所导致。肺癌、消化道肿瘤和肝癌是男性最常见的肿瘤，占所有病例的70% W上(肺 癌23 %、胃癌15.2%、肝癌13.57 %、食管癌10.46 %、结直肠癌9.39 % )，而乳腺癌、肺癌、消 化道肿瘤和肝癌是女性最常见的肿瘤，占所有病例的60% W上（乳腺癌16.97%、肺癌 14.85%、结直肠癌9.68%、胃癌8.53%、肝癌6.17%)。随着中国人口老龄化的加剧，癌症的 患病率势必增加。另外环境污染情况也增加了一些癌症的患病率，如肺癌。
[0003] 癌症传统的治疗方式一般包括手术切除、化疗、放射线治疗等。治疗方式的选择取 决于肿瘤的位置、恶性程度、发展程度W及病人身体状态。一些实验性治疗癌症的方法也在 发展当中。目前对于癌症治疗方法的寻找，均是基于彻底清除癌细胞而不损害到其他的细 胞的想法。而手术切除的方式，常因为癌细胞入侵蔓延到邻近组织或远端转移而效果有限。 化疗则受限于对于体内其他正常组织的毒性。福射也同样会对正常组织造成伤害。另外，癌 症的治疗无论是化疗、手术或放疗都是对身体有极大负担，并且在发生恶性转移后，无论是 何种方式都是很难彻底治愈。所W癌症的治疗仍然是人类面对的极大考验。近十年来，随着 人类对肿瘤的认识进一步加深，一些新的技术和治疗手段逐步被应用的临床，比如，小分子 祀向药物的研发就取得革命性的进展。基于正常细胞与肿瘤细胞在信号转导方面的差异， 小分子祀向药物可W选择性抑制肿瘤细胞的生长，而对正常细胞没有或是有微小的副作 用。运在癌症治疗方面比较于传统的肿瘤治疗手段有很大的优势。近几年来就有很多有效 治疗癌症的小分子祀向药物成功上市。比如被批准用于非小细胞肺癌的针对表皮生长因子 酪氨酸激酶的吉非替尼，厄洛替尼。用于治疗乳腺癌的针对受体酪氨酸激酶的拉帕替尼等。
[0004] EGFR是erbB受体家族的跨膜蛋白酶氨酸激酶成员。当与生长因子配体（例如表皮 生长因子化GF))结合时，受体可W与附加的EGFR分子发生同源二聚，或者与另一家族成员 (例如erbB2 (肥R2)、erbB3化ER3)、或者erbB4化ER4))发生异源二聚。erbB家族信号传导的 失调促进增殖、侵入、转移、血管生成、和肿瘤细胞生存，并且已在许多(包括肺癌、头颈部癌 和乳腺癌的那些)人类癌症中得到描述。因此，erbB家族代表抗癌药物开发的合理祀点，祀 向EGFR或erbB2的许多药剂现在是临床上可用的，包括吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼。
[0005] 在我国无论男女肺癌的发病率在各项肿瘤中最高，其五年生存率仅有10%。第一 代小分子祀向药物吉非替尼、厄洛替尼在在肺癌的治疗中取得一定疗效，但由于其耐药性， 第二代的EGF郎可法替尼上市。第二代抑制剂虽然在一定程度上解决了耐药性的问题，但是， 由于其对野生型的EGFR也有很高的抑制导致像腹泻、皮疹等副作用。因此人们开始了第Ξ 代抑制剂的研发。第Ξ代抑制剂主要针对耐药性的突变EGFR，而不会对野生型EGFR抑制，从 而大大减轻了药物的毒副作用。像C0-1686，AZD9291两个分子都已进入临床研究，并且被 FDA授予突破性治疗药物资格，2015年AZD9291已经在美国上市。第Ξ代抑制剂也是共价药 物，它通过分子的可逆部分选择性的与EGFR(T790M)结合，然后，分子的亲电双键可W与 Cys797发生共价Michael加成反应从而实现共价抑制的作用。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种用于祀向治疗癌症的EGFR抑制剂及其制备方法，本发明 提供的具有新颖结构的选择性的EGFR抑制剂，其结构异于现有的抑制剂分子，具有与现有 分子在蛋白水平不同的结合模式，其在分子和细胞水平都展现出较好的活性。
[0007] 本发明提供的EGFR抑制剂为如式I所示化合物或式I所示化合物的药学上可接受 的盐，
[000引
[0009] 式I中，R为H、0H、NR'、碳原子数为1~3的烷基、碳原子数为1~3的締基、芳基或杂 环，R'为碳原子数为1~3的烷基。
[0010] 上述化合物中，所述烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
[00川所述締基为乙締基；
[0012] 所述芳基为苯环。
[0013] 本发明进一步提供了式I所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0014] 式Π 所示化合物与式虹所示酷氯经缩合反应即得式I所示化合物，
[0015]
[0016] 各式中，R为H、0H、NR'、碳原子数为1~3的烷基、碳原子数为1~3的締基、芳基或杂 环，R'为碳原子数为1~3的烷基。
[0017] 上述的制备方法中，所述缩合反应的溫度可为0~25°C，所述缩合反应的时间可为 0.5~3小时，如在20°C下反应30min。
[0018] 上述的制备方法中，式Π 所示化合物与式虹所示酷氯的摩尔比可为1:1~2,具体 可为1:1.1。
[0019] 本发明提供的式I所示化合物或其药学上可接受的盐可用于制备预防和/或治疗 癌症的药物。
[0020] 所述癌症由EGFRWt或EGFR??/^58^介导引起；
[0021] 所述癌症为人皮肤鱗癌或肺癌。
[0022] 本发明还进一步提供了式I所示化合物或其药学上可接受的盐在下述1)-3)中任 一种应用：
[0023] 1)制备抑制EGFRWT酶活的产品，所述酶活参与阻断细胞内的激酶通路；
[0024] 2)制备抑制EGFR??/^58^酶活的产品，所述酶活参与阻断细胞内的激酶通路；
[0025] 3)制备抑制癌细胞增殖的产品。
[0026] 所述3)的应用中，所述癌细胞可为人皮肤鱗癌细胞系或肺癌细胞系。
[0027] 所述人皮肤鱗癌细胞系具体可为A431细胞；
[0028] 所述肺癌细胞系具体可为化975细胞。
[0029] 本发明具有如下优点：
[0030] 本发明提供的EGFR抑制剂，与现有的抑制剂(例如AZD9 291，af a t i η i b等）比较，具 有新颖的化学结构。本发明EGFR抑制剂能够选择性抑制EGFR双突变巧GFRT7胃的细胞 系，而对EGFR野生型的细胞抑制活性较弱；因此本发明EGFR抑制剂可W用于治疗具有 EgfrTwom/lsssk突变的肺癌患者，具有较小的副作用（副作用是由于抑制野生型EGFR导致，例 如阿法替尼）。
【具体实施方式】
[0031 ]下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
[0032] 下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0033] 实施例1、化合物1的制备
[0034]
[0035] 在冰浴揽拌条件下，向AZD9291 (式Π 所示，lOOmg)的二氯甲烧(25mL)溶液中加入 16化乙酷氯(AZD9291与乙酷氯的摩尔比为1:1.1)和69化N，N-二异丙基乙胺。20°C下揽拌 SOminJLC检测反应结束后，用碳酸氨钢饱和溶液(25mL)洗涂反应液，用二氯甲烧萃取Ξ次 (25mLX3)，得到的有机溶剂层合并在一起，在旋转蒸发仪上除去有机溶剂。采用硅胶柱纯 化（甲醇/二氯甲烧1:30)，得到化合物1。
[0036] 1h-醒 R(400MHz，DMS0-d6)S(卵m) 10.01(8,1H), 8.52(d，J = 5.2Hz，1H) ,8.38(5, lH)，8.15(s，lH)，7.84(d J = 8.0Hz，lH)，7.53(d J = 5.2Hz，lH)，7.47(d J = 8.0Hz，lH), 7.19(t J = 8.0Hz，lH)，7.11(s，lH)，7.00(t J = 8.0Hz，lH)，6.39-6.36(m，lH)，6.18(d J = 16.細z，lH)，5.72(dJ=11.6Hz，lH)，3.85(s，3H)，3.71(s，3H)，2.92(s，2H)，2.76(s，3H), 2.40(s，4H)，2.21 (s，細）；LRMS(ESI)calcd for Cl姐 18CI2化0[M+扣 +: 324.08，found.
[0037]实施例2、化合物2的制备
[00；3 引
[0039] 在冰浴揽拌条件下，向AZD9291 (式Π 所示，lOOmg)的二氯甲烧(25mL)溶液中加入 19化丙酷氯(AZD9291与丙酷氯的摩尔比为1:1.1)和69化N，N-二异丙基乙胺。25°C下揽拌 SOminJLC检测反应结束后，用碳酸氨钢饱和溶液(25mL)洗涂反应液，用二氯甲烧萃取Ξ次 (25mLX3)，得到的有机溶剂层合并在一起，在旋转蒸发仪上除去有机溶剂。采用硅胶柱纯 化（甲醇/二氯甲烧=1:30)，得到化合物2。
[0040] 1h-醒 R(400MHz，DMS0-d6)S(卵m)9.94(s，lH)，8.50(d，J = 5.12Hz，lH)，8.36(s, lH)，8.10(s，lH)，7.84(d，J=7.68Hz，lH)，7.53-7.45(m，2H)，7.20-7.16(m，lH)，7.07(s， lH),7.00-6.97(m,lH),6.48(br,lH),6.20-6.15(m,lH),5.72-5.70(m,lH),3.84(s,3H), 3.71(s，3H)，3.00(br，2H)，2.75-2.73(m，5H)，2.28(br，6H)，1.08(t，J=7.88Hz，3H);LRMS 化SI)calcdforCl姐l8Cl2化0[M+扣 + :324.08，found.
[0041] 实施例3、化合物3的制备
[0042]
[0043] 在冰浴揽拌条件下向AZD9291 (式Π 所示，lOOmg)的二氯甲烧(25mL)溶液中加入18 化丙締酷氯(AZD9291与丙締酷氯的摩尔比为1:1.1)和69化N，N-二异丙基乙胺。室溫揽拌 SOminJLC检测反应结束后，用碳酸氨钢饱和溶液(25mL)洗涂反应液，用二氯甲烧萃取Ξ次 (25mLX3)，得到的有机溶剂层合并在一起，在旋转蒸发仪上除去有机溶剂。采用硅胶柱纯 化（甲醇/二氯甲烧1:30)，得到化合物3。
[0044] 1h-醒 R(400MHz，DMS0-d6)S(ppm)10.03(s，lH)，8.49(d，J = 5.^Hz，lH)，8.37(s, lH)，8.17(s，lH) ,7.54(d，J = 5.48Hz，1H), 7.47(d，J = 8.24Hz，1H) ,7.19( t，J = 7.60Hz, lH)，7.09(s，lH)，6.97(t，J = 7.60Hz，lH)，6.79-6.73(m，lH)，6.44-6.36(m，，lH)，7.06(s, IH)，6.29(dd，J= 16.8Hz，J=1.6Hz，IH), 6.17(dd，J= 16.8Hz，J=1.細z，lH) ,5.75-5.70 (m，2H)，3.85(s，3H)，3.38(s，3H)，