一种恩替卡韦脂肪酸衍生物及其药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药技术领域，具体设及一种恩替卡韦脂肪酸衍生物及其药物组合 物。
【背景技术】
[0002] 恩替卡韦是一种环戊酷鸟巧类似物，主要用于口服治疗伴有病毒复制活跃、血清 转氨酶持续增高或肝组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎。2005年由百时美施贵 宝公司首次在美国上市。
[0003] 恩替卡韦的化学名称为:2-氨基-1,9-二氨-9-[(15,33,45)-4-径基-3-径甲基-2- 亚甲基环戊基]-6H-嚷岭-6-酬，结构式为：
[0004]
[000引恩替卡韦属于生物药剂学分类系统(BCS)中的虹类药物，即高溶解度低渗透性药 物，恩替卡韦的低渗透性阻碍了其在人胃肠道的跨膜运输，导致生物利用率较低;恩替卡韦 的高溶解度导致其不良反应，主要包括:头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎、上腹痛、疲劳、发热、 恶屯、等，不良反应设及全身多个器官组织。而乙肝患者需要长期治疗，恩替卡韦0.5-1.Omg/ d(毫克/天)治疗62-63周后不良反应发生率为85%左右，严重不良反应发生率为7%左右。
[0006] 本发明的目的是提供一种生物利用度更高、副作用更小的恩替卡韦衍生物及其制 备方法、药物组合物。
【发明内容】
[0007] 本发明一方面提供了一种恩替卡韦脂肪酸衍生物，其特征在于具有式I所示的结 构：
[000引
[0009] 其中，
[0010] RC0-选自C4~C29的直链或者支链烷基幾基。
[0011] 进一步的，RC0-选自己酷基、辛酷基、葵酷基、月桂酷基、肉豆違酷基、栋桐酷基、硬 脂酷基、特戊酷基、油酷基、亚油酷基、亚麻油酷基或二十二碳六締酷基(DHA);优选辛酷基 或月桂酷基。
[0012] 本发明的部分实施方案中，式I化合物具有式1-1所示的结构：
[0013]
[0014] 本发明的部分实施方案中，式I化合物具有式1-2所示的结构：
[0015]
[0016] 本发明的另一方面提供了式I化合物在制备用于治疗乙型肝炎的药物中的用途。 所述乙型肝炎优选伴有病毒复制活跃、血清转氨酶持续增高或肝组织学显示有活动性病变 的慢性成人乙型肝炎。
[0017] 本发明的另一方面提供了式I化合物的制备方法，其特征在于:恩替卡韦在催化剂 和溶剂的存在下与RC0C1反应，得到式I化合物；
[0018；
[0019] 其中，
[0020] RC0-选自C4~C29的直链或者支链烷基幾基。
[0021] 进一步的，RC0-选自己酷基、辛酷基、葵酷基、月桂酷基、肉豆違酷基、栋桐酷基、硬 脂酷基、特戊酷基、油酷基、亚油酷基、亚麻油酷基、或二十二碳六締酷基(DHA);优选辛酷 基、月桂酷基。
[002引本发明的部分实施方案中，所述催化剂选自化晚、4-二甲氨基化晚(DMAP)、1，8-二 氮杂二环^^一碳-7-締 (D脚）、1，5-二氮杂双环壬-5-締(DBN)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烧 (DABC0KS乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗嘟、四甲基乙二胺、碳酸钟、氨氧化钟、氨氧化钢、 乙醇钢、叔下醇钟、叔下醇钢或上述催化剂两种W上的混合物;优选化晚。
[0023] 本发明的部分实施方案中，所述溶剂选自氯仿、二氯甲烧、苯、甲苯、二甲苯、N，N- 二甲基甲酯胺，N，N-二甲基乙酷胺，二甲基亚讽或上述两种W上的混合溶剂；优选二氯甲 烧。
[0024] 本发明的部分实施方案中，所述恩替卡韦与RC0C1的摩尔比为1:1~1:3,优选1:1。
[0025] 本发明的部分实施方案中，所述恩替卡韦与催化剂的摩尔比为1:1~1:5,优选1: 2。
[0026] 本发明的部分实施方案中，反应可在20-80°C下进行，优选30-50°C。
[0027] 本发明的部分实施方案中，RC0C1可由RC00H与氯化试剂反应得到。其中，RC00H选 自己酸、辛酸、葵酸、月桂酸、肉豆違酸、栋桐酸、硬脂酸、特戊酸、油酸、亚油酸、亚麻油酸或 二十二碳六締酸(DHA);优选辛酸或月桂酸。
[0028] 本发明的部分实施方案中，术语"氯化试剂"是指可向化合物中引入氯原子的试 剂，所述氯化试剂选自Ξ氯化憐、五氯化憐、亚硫酷氯、或草酷氯中的一种或多种的组合，优 选草酷氯。
[0029] 本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其特征在于含有治疗有效量的式I化 合物和药用辅料。所述药物组合物包括但不限于日服制剂，例如片剂、胶囊或日服乳剂;注 射剂，例如静脉乳剂、脂质体或脂质纳米粒。
[0030] 本发明提供了一种恩替卡韦脂肪酸衍生物，其具有更好的胃肠透过性，提高了恩 替卡韦的生物利用度。
[0031] 本发明还提供了含有恩替卡韦脂肪酸衍生物的药物组合物，其具有较高的生物利 用度和肝祀向性，能够有效降低头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎、上腹痛、疲劳、发热、恶屯、等毒 副作用。
【具体实施方式】
[0032] W下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，运些实施例仅 用于说明本发明，其不W任何方式限制本发明的范围。
[0033] 实施例1: N-1，9-二氨-9-[ (1S，3R，4S)-4-径基-3-径甲基-2-亚甲基环戊基]-細- 嚷岭-6-酬-2-辛酷胺(式1-1，恩替卡韦-2-辛酷胺)的制备
[0034]
[0035] 将恩替卡韦1. Og加入20mL二氯甲烧溶解，按等摩尔量加入辛酸酷氯587mg，混合 后，加入0.5mL化晚，于30°C条件下反应8小时。反应结束后，蒸除二氯甲烧，所得粗品中加入 水10mL，30°C反应0.5小时，消除未反应的辛酸酷氯，然后补加水lOOmL，混匀后，用二氯甲烧 萃取，有机相用无水硫酸钢除去残余的水分，过滤，减压蒸除二氯甲烧，得到N-1,9-二氨-9- [(1S，3R，4S) -4-径基-3-径甲基-2-亚甲戊基]-6H-嚷岭-6-酬-2-辛酷胺（1.17g，74 % )。
[0036] MS化S):404.31(M+H+)
[0037] 实施例 2:N-1，9-二氨-9-[(lS，3R，4S)-4-?基-3-?甲基-2-亚甲基环戊基]-細- 嚷岭-6-酬-2-月桂酷胺(式I-2，恩替卡韦