一种制备2＇，4＇-二羟基苯乙酮-2＇-羧酸酯的方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种利用缚酸剂和极性非质子性溶剂体系，通过分子间的酰基转移法 制备Y-二羟基苯乙酮_2~羧酸酯的方法。
【背景技术】
[0002] 2'，4~二羟基苯乙酮作为一种结构单元普遍存在于多种药理学重要的黄酮、二氢 黄酮、黄酮醇、查耳酮和蒽醌类天然产物如槲皮素、高良姜素、柚皮素、橙皮素、异甘草素和 大黄素等的分子内，其羟基因与邻位羰基形成氢键难以乙酰化，为这些天然产物的结构 改造带来困难。例如，现有合成2'，4~二羟基苯乙酮-2'-乙酸酯的方法是先用醋酐对2'， V -二羟基苯乙酮进行双乙酰化，然后用脂肪酶Candida cylindracea或猪胰腺脂肪酶选择 性地除去 4/ -乙酰基（R.Gulati，J. Isar，V. Kumar，A.K.Prasad，V.S. Parmar and R · K · Saxena，Pure Appl · Chem ·，2005，77，251-262)，但是该方法的原子经济性差。因此，有 必要对该合成工艺进行改进，开发一种高原子经济性的化学方法，合成二羟基苯乙 酮-2^酰基化衍生物。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种高原子经济性的合成2'，4'-二羟基苯乙酮-2'-羧酸酯 的方法。
[0004] 本发明所述的Y，4~二羟基苯乙酮_2~羧酸酯的化学结构通式如下：
其中I^Ci-Cn)的烷基或C6-C1Q的芳基，优选G-C4的烷基或C6_C 8的芳基，更优选-CH3，-CH2CH3或苯基。
[0005] 本发明合成、分离得到的产物一结构式为：
本发明合成、分离得到的产物二结构式为：
本发明合成、分离得到的产物三结构式为：
Ill 本发明提供前述2'，4'-二羟基苯乙酮-2'-羧酸酯的优选制备反应式如下：
本发明所述的二羟基苯乙酮_2~羧酸酯合成方法步骤如下。
[0006] (1)取适量2'，4~二羟基苯乙酮于吡啶中，按吡啶的体积加入4~5倍体积的二氯 甲烷;冰水浴冷却至〇°C，磁力搅拌。按二羟基苯乙酮的量缓慢滴加等当量的酰氯。缓 慢升至室温反应，利用薄层层析检测反应进程。反应结束后，将反应液倾倒入IN HC1溶液 中，用乙酸乙酯萃取三次，IN HC1洗涤三次，蒸馏水洗涤一次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫 酸钠干燥，抽滤，滤液旋蒸后得到2'，4'-二羟基苯乙酮-4'-羧酸酯。
[0007] 所述酰氯为乙酰氯、丙酰氯和苯甲酰氯。
[0008] (2)取1当量的上述合成的2'，4~二羟基苯乙酮-V-羧酸酯为反应物，将其分别溶 解于适量的极性非质子性溶剂中，加入等当量的缚酸剂。室温条件下搅拌反应，利用薄层层 析检测反应进程。反应结束后，将反应液倾倒入IN HC1中，乙酸乙酯萃取，蒸馏水洗涤，饱和 食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，抽滤，滤液旋蒸制样。
[0009] 所述的极性非质子性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷酮、乙腈或丙酮，优选二甲基亚砜。
[0010] 所述的缚酸剂为恥!03、恥20)3、1010)3、1( 20)3、恥0!1、三乙胺、1^二异丙基乙胺或 咪唑，优选K2C03。
[0011] (3)用硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂选择石油醚/乙酸乙酯体系或甲醇/二氯甲 烷体系。收集目标组分，旋干得目标化合物2'，4'-二羟基苯乙酮-2'-羧酸酯。
[0012] 本发明所述的合成工艺条件原子经济性高、操作简便、收率高，在无需改变合成整 体路线的基础上，通过对反应溶剂和缚酸剂的调整，可达到绿色环保的要求。
【具体实施方式】
[0013] 以下结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下例实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条 件。除非另外说明，否则所有的百分数、比例、比率按照重量计算。
[0014] 除非另外定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟知的意 义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可用于本发明中。文中所述的 较佳实施方法与材料仅作示范之用。
[0015] 本发明所述的以上三个化合物的优选制备流程如下：
[0016]实施例1化合物I的制备
[0017] (1)将1.52g 2'，4~二羟基苯乙酮溶解于5mL啦啶中，加入20mL二氯甲烷。在冰水 浴中搅拌冷却至〇 °C，缓慢滴加0.7 lmL乙酰氯，缓慢升至室温并用TLC监测反应。待反应完全 后，将反应液倾倒入50mL IN HC1中，以20mL乙酸乙酯萃取三次，20mL IN HC1洗涤三次， 60mL蒸馏水洗涤一次，60mL饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，将滤液旋干 即得2'，4'-二羟基苯乙酮-4'-乙酸酯1.93g。
[0018] (2)取2'，f-二羟基苯乙酮-V-乙酸酯194mg溶解于2mL DMS0中，加入138mg K2C〇3,于25°C搅拌反应，并利用TLC监测反应。待反应完全后，将反应液倾倒入20mL IN HC1 中，以20mL乙酸乙酯萃取三次，20mL蒸馏水洗涤三次，20mL饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸 钠干燥过夜，抽滤，将滤液旋干制样。
[0019] (3)用硅胶柱层析法分离纯化，以石油醚：乙酸乙酯= 5:1洗脱。收集目标组分，旋 干即得2/，4/-二羟基苯乙酮-2/-乙酸酯13811^，收率71%，111|119-120°(： ;1!1匪1?(0150-(16， 300MHz，Sppm)2.26(s，3H，CH3C0)，2.51(s，3H，CH 3C0)，6.53(dd，lH，J = 2.0Hz，ArH)，6.75 (dd，lH，J = 2.0,8.6Hz，ArH)，7.77(dd，lH，J = 8.6Hz，ArH)，10.67(s，lH，0H) ;13C 匪R (CDCl3,75MHz,5ppm)21.18,28.78,111.11,113.36,122.15,133.01,151.32,161.57, 170.44,199.92, ；HRMS calculated for Ci〇Hi〇Na04[M+Na]+217.0477,found 217.0483〇
[0020] 实施例2化合物II的制备
[0021] (1)将1.52g 2'，f-二羟基苯乙酮溶解于5mL吡啶中，加入20mL二氯甲烷。在冰水 浴中搅拌冷却至〇 °C，缓慢滴加0.87mL丙酰氯，缓慢升至室温并用TLC监测反应。待反应完全 后，将反应液倾倒入50mL IN HC1中，以20mL乙酸乙酯萃取三次，20mL IN HC1洗涤三次， 60mL蒸馏水洗涤一次，60mL饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，将滤液旋干 即得2'-二羟基苯乙酮-V -丙酸酯1.72g。
[0022] (2)取2'，f-二羟